Эффективность мелатонина в комплексной терапии аномальных маточных кровотечений

В современном мире аномальные маточные кровотечения являются наиболее частой причиной обращения женщин репродуктивного возраста к гинекологу, так как значительно ухудшают качество жизни современной женщины, влияя на общее и репродуктивное здоровье, на профессиональную деятельность и социальную активность, что влечет за собой не только медицинские, но и экономические последствия [6,15-17,20]. В этиопатогенезе аномальных маточных кровотечений важную роль играет как гинекологическая, так и экстрагенитальная патология, что обусловлено свойствами эндометрия – гормонально-зависимого органа-мишени – тонко реагировать на любые изменения гормонального статуса на уровне целостного организма, что, в свою очередь, связано с участием различных органов и систем в метаболизме половых гормонов [6-9,15-17,20]. При аномальных маточных кровотечениях, являющихся мощным стрессором для организма, особенно сочетающихся с экстрагенитальной патологией, присутствуют как физические факторы стресса (клеточные факторы «тканевого стресса» в ответ на нарушение целостности тканей при метроррагии, особенно при хирургическом гемостазе, воспаление; дизгормональные и эндокринно-обменные нарушения, сопровождающие гинекологическую и сопутствующую ей экстрагенитальную патологию), так и психические факторы (эмоциональная реакция на болезнь и лечение). Совокупность изменений, происходящих в организме под действием стрессоров (причин стресса), определяют адаптационный синдром [13,18,19]. При этом в первую фазу стресса происходит адекватное и соответствующее выраженности стрессовых факторов увеличение кортизола как стресс-реализующего и формирующего адаптационный синдром фактора, а в дальнейшем по принципу обратной связи включается стресс-лимитирующая система, к которой относится эпифиз с вырабатываемым им гормоном мелатонином, обладающим многообразными биологическими эффектами, что, в свою очередь, восстанавливает гомеостаз в организме [1-5,10-12,21,22]. Традиционно при поступлении женщин с аномальным маточным кровотечением в стационар проводится стандартная гемостатическая терапия (включающая консервативный и хирургический гемостаз), освещенная в действующих стандартах оказания медицинской помощи; при этом не учитываются полиэтиологичность данной патологии, влияние различных отягощающих факторов, индивидуальные особенности организма и состояние других органов и систем, особенно при сопутствующей экстрагенитальной патологии. Поэтому на современном этапе при лечении женщин с аномальным маточным кровотечением с сопутствующей и особенно сочетанной экстрагенитальной патологией является актуальной оптимизация проводимой терапии с учетом этиопатогенетических особенностей как гинекологической, так и экстрагенитальной патологии, увеличение эффективности проводимого лечения и профилактика рецидивов аномальных маточных кровотечений.

Цель исследования – повысить эффективность лечения аномальных маточных кровотечений у женщин репродуктивного возраста при наличии сочетанной экстрагенитальной патологии путем изучения гормонального и стрессового фона и на этой основе разработать патогенетически обоснованную схему лечения маточных кровотечений.

Был проведен проспективный анализ 96 случаев аномальных маточных кровотечений среди женщин репродуктивного возраста c сочетанной экстрагенитальной патологией, проходивших стационарное лечение в условиях гинекологического отделения родильного дома (Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Республики Крым «Феодосийский медицинский центр»). Критериями включения в исследование были: репродуктивный возраст; аномальное маточное кровотечение, не связанное с беременностью; наличие сочетанной экстрагенитальной патологии – патология сердечно-сосудистой системы, ожирение; отсутствие онкологических заболеваний и лечения гормонами. На фоне стандартного обследования проводилось дополнительное определение гормонов в крови, в частности кортизола, являющегося одним из биохимических критериев формирования адаптационного синдрома, а также определение наличия и выраженности тревожных состояний (уровня психологического стресса) на фоне аномальных маточных кровотечений с сочетанной экстрагенитальной патологией по шкале тревоги Гамильтона (HARS). Все пациентки получали стандартную гемостатическую терапию в условиях стационара, 48 женщинам из них по показаниям дополнительно назначался препарат мелатонина по схеме 3 мг №2 на ночь. Эти пациентки составили основную группу I, остальные 48 – группу сравнения II. В качестве контрольной группы III рассматривались 23 пациентки без какой-либо гинекологической и экстрагенитальной патологии, проходившие плановый профилактический осмотр и обследование.

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью системы Statistica 5.5 (Microsoft, США). Вид распределения данных оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилки. Количественные данные, не имеющие нормального распределения, описывали с помощью медианы и интерквартильного размаха (Ме; 25 процентиль/75 процентиль). Независимые группы данных сравнивали с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни, зависимые – критерия Вилкоксона. Уровень значимости р принимали равным 0,05. В статистическом анализе использовались кросстабуляционные таблицы (таблицы сопряженности).

Динамика уровней кортизола, тестостерона, мелатонина, кортизола, эстрадиола и прогестерона представлена в предыдущей публикации, посвященной данному исследованию [14].

В ходе исследования были выявлены следующие гинекологические нозологии: в группе I – дисфункциональное маточное кровотечение – 24 (50,00%) пациентки, лейомиома матки с геморрагическим синдромом – 24 (50,00%) пациентки; в группе II – дисфункциональное маточное кровотечение – 40 (83,33%) пациенток, лейомиома матки с геморрагическим синдромом – 8 (16,67%) пациенток. Данные нозологии в 100% случаев проявлялись аномальным маточным кровотечением, при этом как в основной, так и в контрольной группах – в 83,33% случаев проводился хирургический гемостаз с дальнейшим гистологическим исследованием полученного материала, а в 16,67% случаев – консервативный гемостаз. В группе III все женщины в 100% случаев – здоровы.

При оценке уровня тревоги по Гамильтону (HARS) при первичном опросе в группе I средний показатель составил 27,9±1,81 баллов, что соответствует значительно выраженной тревоге и статистически значимо (р<0,05) отличается от показателей контрольной группы; в группе II составил 27,58±1,89 баллов, что также соответствует значительно выраженной тревоге и статистически значимо отличается от показателей контрольной группы (р<0,05), не отличаясь от результатов основной группы (что подтверждает статистическую однородность обследованных групп по данному показателю, их репрезентативность и идентичность действующих физических и психических стрессоров). В контрольной группе III уровень тревоги по Гамильтону составил 19,43±0,95 баллов, что соответствует умеренно выраженной тревоге, связанной с психологической реакцией на медицинский осмотр. При подсчете уровня тревоги по Гамильтону в динамике после проведенного обследования и лечения средний показатель в группе I, принимавшей препарат мелатонина (3 мг №2), значительно снизился, приближаясь к норме, и составил 18,06±1,02 баллов – данная динамика статистически значимо (р<0,05) отличается от показателей как группы сравнения, так и контрольной группы; в группе II показатель незначительно снизился и составил 23,06±1,48 баллов (что соответствует сохранению умеренно выраженной тревоги); в контрольной группе III – снизился до уровня нормы и составил 16,39±0,58 баллов. Таким образом, использование препарата мелатонина (3 мг №2) при лечении аномальных маточных кровотечений с сочетанной экстрагенитальной патологией способствует более выраженному снижению уровня тревоги, возникающей на фоне действия физических и психических стрессоров, а следовательно, и более быстрому формированию адаптационного синдрома. Полученные результаты отражены на рисунке 1.

В ходе анализа гормонального статуса обследованных женщин установлено, что уровень кортизола в динамике статистически значимо (р<0,05) изменился во всех трех группах, причем в основной и контрольной группах он увеличился (на 21,6 и 3,5% соответственно), а в группе сравнения уменьшился на 6,6%. Такие динамические колебания уровня кортизола с тенденцией к его более выраженному росту в группе I, сопровождаемые значительным снижением уровня тревоги по шкале Гамильтона до нормализации, могут указывать на возможность более быстрого формирования адаптационного синдрома, а также адекватного перехода по принципу обратной связи в восстановительную фазу стресса [13,18,19] у женщин с аномальным маточным кровотечением и сочетанной экстрагенитальной патологией при лечении препаратом мелатонина (3 мг №2) по сравнению с группой II, получавшей стандартную терапию. Сходная картина классического формирования адаптационного синдрома, сопровождающаяся некоторым повышением уровня кортизола и снижением уровня тревоги по шкале Гамильтона, прослеживается в контрольной группе III здоровых женщин, у которых стрессором являлась только психологическая реакция на обследование. Согласно полученным результатам у женщин первой и второй групп уровень кортизола остается выше, чем в контрольной группе (см. рис. 2, 3), что подтверждает исходно более выраженный уровень стресса в I и II группах женщин с аномальными маточными кровотечениями и сочетанной экстрагенитальной патологией по сравнению с контрольной группой здоровых женщин, определяющийся большим количеством стрессовых факторов (данный факт коррелирует с исходно более выраженным уровнем тревоги по шкале Гамильтона, выявленным в группах I и II (см. рис. 1)).

1. Показатели уровня тревоги по шкале Гамильтона при первичном опросе в основной группе I и группе сравнения II составили соответственно 27,9±1,81 и 27,58±1,89 баллов, что указывает на значительно выраженный уровень тревоги в данных группах, связанный с воздействием как физических, так и психических стрессоров, репрезентативность обследованных групп. В контрольной группе III уровень тревоги по шкале Гамильтона составил 19,43±0,95 баллов, что соответствует умеренно выраженной тревоге, связанной с психологической реакцией на медицинский осмотр.
2. Уровень тревоги по шкале Гамильтона в динамике у женщин с аномальным маточным кровотечением, принимавших препарат мелатонина (3 мг №2), значительно снизился, приближаясь к норме (18,06±1,02 баллов); в группе II снизился незначительно (23,06±1,48 баллов), что соответствует сохранению умеренно выраженной тревоги; в контрольной группе III – снизился до уровня нормы (16,39±0,58 баллов). Таким образом, использование препарата мелатонина (3 мг №2) при лечении аномальных маточных кровотечений с сочетанной экстрагенитальной патологией способствует более выраженному снижению уровня тревоги, возникающей на фоне действия физических и психических стрессоров.
3. Уровень кортизола в динамике статистически значимо (р<0,05) изменился во всех трех группах, причем в основной и контрольной группах он увеличился (на 21,6 и 3,5% соответственно), что также сопровождалось параллельным снижением уровня тревоги по шкале Гамильтона у данных групп, а в группе сравнения уменьшился (на 6,6%) – это может указывать на возможность более быстрого формирования адаптационного синдрома, а также адекватного перехода в восстановительную фазу стресса по принципу обратной связи у женщин с аномальным маточным кровотечением и сопутствующей экстрагенитальной патологией при лечении препаратом мелатонина (3 мг №2).
4. У женщин основной группы и группы сравнения уровень кортизола в динамике остается выше, чем в контрольной группе, что определяется большим количеством стрессоров, по сравнению с контрольной группой, коррелирует с исходно более выраженным уровнем тревоги по шкале Гамильтона и влияет на скорость формирования адаптационного синдрома.

1. Авакян Г.Н., Олейникова О.М., Карева Е.Н., Богомазова М.А. Изучение основного регулятора циркадианной системы при эпилепсии. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2014; 4: 67-71.
2. Анисимов В.Н. Мелатонин: роль в организме, применение в клинике. СПб. 2007; 40 с.
3. Анисимов В.Н. Световой режим, риск возникновения рака. Противоопухолевое действие мелатонина. Русский медицинский журнал. 2007; 25: 1915-1918.
4. Анисимов В.Н. Старение женской репродуктивной системы и мелатонин. СПб. 2008; 44 с.
5. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Гормон мозговой железы эпифиза мелатонин – универсальный естественный адаптоген. Успехи физиол. наук. 2012; 43 (2): 82-100.
6. Бодрягова А.И. Обоснование дифференцированных методов лечения дисфункциональных маточных кровотечений у женщин позднего репродуктивного возраста. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Киев. 2008. 20 с.
7. Вдовиченко Ю.П., Шамрай В.А. Клинические аспекты сочетанной патологии матки в постменопаузальный период. Здоровье женщины. 2012; 1: 118-120.
8. Димитриев Д.А. Половые гормоны в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы: учеб. пособие. Чебоксары. 2009; 128 с.
9. Ермолаева С.В. Патогенетическая коррекция эндотоксикоза при дисфункциональных маточных кровотечениях. Автореф. дисс. …канд. мед. наук. М. 2010; 81 с.
10. Каладзе Н.Н, Соболева Е.М., Скоромная Н.Н. Изучение физиологических, патогенетических и фармакологических эффектов мелатонина: итоги и перспективы. Здоровье ребенка. 2010; 2 (23): 156-166.
11. Милютина Ю.П. Роль геропротекторных пептидов пинеальной железы и мелатонина в коррекции нарушений гипоталамической регуляции репродуктивной функции. Дисс. ... канд. биол. наук. СПб. 2010; 138 с.
12. Олейникова О. М., Карева Е.Н., Богомазова М.А., Авакян Г.Г., Лагутин Ю.В., Авакян Г.Н. Эпилепсия и гормон эпифиза: современное состояние проблемы. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2011; 4: 22-27.
13. Сапронов Н.С. Гормоны гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы и мозг. СПб. 2009; 591 с.
14. Тананакина Е.Н. Эффективность применения препарата мелатонина у женщин репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями и сочетанной экстрагенитальной патологией. Акушерство, гинекология и репродукция. 2014; 3: 31-38.
15. Татарчук Т.Ф., Шевчук Т.В., Ивасюк Э.И. Дисфункциональные маточные кровотечения: современные аспекты патогенеза, диагностики и терапии. Здоровье женщины. 2009; 42 (6): 17-18.
16. Татарчук Т.Ф., Косей Н.В., Тутченко Т.Н., Капшук И.Н. Современная диагностика и лечение аномальных маточных кровотечений. Репродуктивная эндокринология. 2012. 1 (3): 74-78.
17. Татарчук Т.Ф. Дисфункциональные маточные кровотечения у женщин позднего репродуктивного возраста. Гендерна медицина. 2010; 2: 78-88.
18. Щербатых Ю.В. Психология стресса. М. 2008; 304 с.
19. Щербатых Ю.В. Психология стресса и методы коррекции. СПб. 2007; 256 с.
20. Яглов В.В. Маточные кровотечения и гемостаз. Репродуктивноездоровьеженщины. 2007; 9 (6): 25-29.
21. Jung B., Ahmad N. Melatonin in cancer management: progress and promise. Cancer Res. 2006; 15: 9789-9793.
22. Yasuo S., Yoshimura S., Ebihara H.W. Melatonin transmits photoperiodic signals through the MT1 melatonin receptor. J. Neurosci. 2009; 29: 2885-2889.

1. Avakyan G.N., Oleinikova O.M., Kareva E.N., Bogomazova M.A. Epilepsiya i paroksizmal'nye sostoyaniya / Epilepsy and paroxysmal conditions. 2014; 4: 67-71.
2. Anisimov V.N. Melatonin: role in the body, the application in the clinic [Melatonin: rol' v organizme, primenenie v klinike (In Russian)]. St. Petersburg. 2007; 40 s.
3. Anisimov V.N. Russkii meditsinskii zhurnal. 2007; 25: 1915-1918.
4. Anisimov V.N. Aging of the female reproductive system and melatonin [Starenie zhenskoi reproduktivnoi sistemyi melatonin (In Russian)]. St. Petersburg. 2008; 44 s.
5. Arushanyan E.B., Beier E.V. Uspekhifiziol. nauk. 2012; 43 (2): 82-100.
6. Bodryagova A.I. Justification differentiated treatment of dysfunctional uterine bleeding in women of late reproductive age. Phd. Diss. [Obosnovanie differentsirovannykh metodov lecheniya disfunktsional'nykh matochnykh krovotechenii u zhenshchin pozdnego reproduktivnogo vozrasta: Avtoref. dis. ... kand. med. nauk (In Russian)]. Kiev. 2008. 20 s.
7. VdovichenkoYu.P., Shamrai V.A. Zdorov'e zhenshchiny. 2012; 1: 118-120.
8. Dimitriev D.A. Sex hormones in the regulation of the cardiovascular system: a training manual [Polovyegormony v regulyatsii deyatel'nosti serdechno-sosudistoi sistemy: ucheb. Posobie (In Russian)]. Cheboksary. 2009; 128 s.
9. Ermolaeva S.V. Pathogenetic correction of endotoxemia with dysfunctional uterine bleeding Phd. diss. [Patogeneticheskaya korrektsiya endotoksikoza pri disfunktsional'nykh matochnykh krovotecheniyakh. Avtoref. diss. …kand. med. nauk (In Russian)]. Moscow. 2010; 81 s.
10. Kaladze N.N, Soboleva E.M., Skoromnaya N.N. Zdorov'erebenka. 2010; 2 (23): 156-166.
11. Milyutina Yu.P. Geroprotective role of peptides and pineal melatonin in the correction of the hypothalamic regulation of reproductive function. Phd. diss [Rol' geroprotektornykh peptidov pineal'noi zhelezy i melatonina v korrektsii narushenii gipotalamicheskoi regulyatsii reproduktivnoi funktsii. Diss. ... kand. biol. Nauk (In Russian)]. SPb. 2010; 138 s.
12. Oleinikova O. M., Kareva E.N., Bogomazova M.A., Avakyan G.G., LagutinYu.V., Avakyan G.N. Epilepsiya i paroksizmal'nye sostoyaniya / Epilepsy and paroxysmal conditions. 2011; 4: 22-27.
13. Sapronov N.S. Hormones of the hypothalamic-pituitary-ovarian system and brain [Gormony gipotalamo-gipofizarno-ovarial'noi sistemy i mozg (In Russian)]. St. Petersburg. 2009; 591 s.
14. Tananakina E.N. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya / Obstetrics, gynecology and reproduction. 2014; 3: 31-38.
15. Tatarchuk T.F., Shevchuk T.V., Ivasyuk E.I. Zdorov'e zhenshchiny. 2009; 42 (6): 17-18.
16. Tatarchuk T.F., Kosei N.V., Tutchenko T.N., Kapshuk I.N. Reproduktivnaya endokrinologiya. 2012. 1 (3): 74-78.
17. Tatarchuk T.F. Gendernameditsina. 2010; 2: 78-88.
18. Shcherbatykh Yu.V. Psychology of stress [Psikhologiya stressa (In Russian)]. Moscow. 2008; 304 s.
19. Shcherbatykh Yu.V. Psychology of stress and methods of correction [Psikhologiya stressa i metody korrektsii]. St. Petersburg. 2007; 256 s.
20. Yaglov V.V. Reproduktivnoe zdorov'e zhenshchiny. 2007; 9 (6): 25-29.
21. Jung B., Ahm ad N. Melatonin in cancer management: progress and promise. CancerRes. 2006; 15: 9789-9793.
22. Yasuo S., Yoshimura S., Ebihara H.W. Melatonin transmits photoperiodic signals through the MT1 melatonin receptor. J. Neurosci. 2009; 29: 2885-2889.

Тананакина Елена Николаевна – врач акушер-гинеколог, Госсударственное бюджетное учреждение здравоохранения Республики Крым «Феодосийский медицинский центр». Адрес: Россия, 298104, Крым, г. Феодосия, проспект Айвазовского, д. 51. Соискатель на научную степень кандидата медицинских наук кафедры акушерства и гинекологии, Луганский государственный медицинский университет. Адрес: пл. 50-летия Обороны Луганска, 1., г. Луганск, 91045. Тел.: +79787433424. E-mail: ayoda@bk.ru.

Tananakina Elena Nikolaevna – obstetrician-gynecologist, State Budget Institution of Health of the Republic of Crimea "Theodosia Medical Center". Address: Avenue Aivazovsky, d. 51, Crimea, Theodosia, 298104, Russia. Candidate at the degree of Candidate of Medical Sciences of the Obstetrics and GynecologyDepartment, "Lugansk State Medical University". Address: a quarter of the 50th anniversary of Defense Lugansk, 1, Lugansk, 91045. Tel.: +79787433424. E-mail: ayoda@bk.ru.