Механизм вторичной недостаточности яичников при операциях малого таза (экспериментальное исследование)

Вопрос о влиянии хирургии органов репродуктивной системы на функцию яичников остается открытым. Постулатом для операций на яичниках должно стать утверждение о том, что любое (даже органосохраняющее) вмешательство закономерно приводит к повреждению фолликулярного аппарата и угнетает функцию гонад, вне зависимости от вида хирургической энергии, объема вмешательства и т.д. [26,38,46]. Интерес представляет изучение состояния гонад после оперативного лечения различной гинекологической патологии без нарушения целостности яичников [4,31].

Наиболее распространенной неакушерской операцией у женщин является удаление матки [9,31]. Сохранение яичников при гистерэктомии (ГЭ) ранее считали фактором относительной безопасности, с точки зрения гормональных изменений в перспективе [39,40]. Предметом научных обсуждений в последнее время стал вопрос о негативном влиянии ГЭ с сохранением яичников на многие аспекты женского здоровья [31]. Воздействие ГЭ на овариальный резерв остается спорным [23].

Изменения гомеостаза у женщин после ГЭ предопределяет необходимость направленной медикаментозной коррекции, заключающейся, главным образом, в назначении менопаузальной гормонотерапии [41]. В последние годы, наряду с традиционной терапией, появились работы о положительном влиянии дегидроэпиандростерона (DHEA) на репродуктивную систему [29,53]. N. Gleicher и D.H. Barad (2013) проанализировано 114 статей баз данных PubMed, Cochrane и Ovid Medline с 1995 по 2010 г. по ключевым словам «DHEA», «тестостерон» (Т), «овариальный резерв» (ОР). Основным выводом авторов стало утверждение об увеличении шансов на беременность у пациенток со сниженным ОР после применения DHEA [14]. И, вместе с тем, механизм лечебного действия DHEA остается дискутабельным [10].

Цель исследования – экспериментально установить роль гистерэктомии в формировании вторичной недостаточности яичников и оценить возможность применения DHEA.

Эксперимент выполнен на половозрелых крысах-самках массой 200 г, аутбредный сток Вистар. Основной группе (I) проводили лапаротомию и различные виды оперативных вмешательств на гениталиях: Iа – удаляли маточные рога и яйцеводы (n=24), Iб – удаляли только маточные рога (n=6), Iв – удаляли только яйцеводы (n=6). Операции выполняли под однократным внутримышечным наркозом «Zoletil-50» («Virbac Sante Animale», Франция) из расчета 0,1 мг на 1 кг массы тела экспериментального животного. Группе сравнения (n=12) per os вводили в 1% крахмальной слизи биологически активную добавку, содержащую ультра-микронизированный DHEA «Micron 5 DHEA» («McPherson Labs», США) в дозе 1 мг/сут. в течение 28 дней со второго дня после удаления маточных рогов и яйцеводов. Контрольную группу составили интактные крысы (n=12). Для минимизации возможного воздействия на яичники и приближения эксперимента к практике операции осуществлялись на аппарате С-350 РЧ «Электропульс» (г. Томск, регистрационный номер: 42/99-1038-1411; сертификат соответствия № РОСС RU.ME41.B02148) с использованием биполярного зажима с браншами менее 1 мм при мощности 2-4 Вт. Вывод из эксперимента осуществлялся декапитацией наркотизированных крыс на 2, 10, 30 и 40-е сут. опыта. Забор крови для гормонального исследования проводили перед декапитацией путем пункции сердца. Для получения сыворотки кровь центрифугировали; хранили при температуре -20℃. Все гормональные исследования проведены одномоментно. В сыворотке крови определяли концентрацию антимюллерова гормона (AMГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и Т методом иммуноферментного анализа в лаборатории ООО «ДиаТомПлюс», г. Томск. Использовали наборы реагентов для АМГ фирмы Beckman Coulter, Inc. (США), для ФСГ и Т – ООО «НПО «Диагностические системы» (Россия). Содержание и манипуляции над животными проводились в соответствии с требованиями «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, которые используются для экспериментальных и других научных целей» (Страсбург, 1986), принципами Хельсинской декларации о гуманном отношении к животным и соблюдением Федерального Закона «О защите животных от жестокого обращения» (01.01.1997).

Анализ результатов проводили с использованием программ SPSS Statistics v.22.0 (IBM, США) и Statistica v.10.0 (Statsoft Inc, США). Проведены разведочный анализ для проверки формы распределения (критерий Шапиро-Уилка; нормальным считали распределение при p>0,05) и оценки гомогенности дисперсий в сравниваемых группах (критерий Левена; гомоскедастичными считали рассеяние при p>0,05). Для нормально распределенных переменных сравнение от трех до пяти независимых выборок проводили простым дисперсионным анализом (ANOVA). При гетероскедастичности дисперсий дополнительно исследовали робастные критерии равенства средних (Уэлча и Брауна-Форсайта). Учитывая небольшую выборку, указанные выше методы дополнялись H-тестом Краскела-Уоллиса. При наличии статистически значимых отличий проведены post-hoc-тесты: Габриэля, Q-критерий REGW, U-критерий Манна-Уитни. При сравнении с контролем использовали двусторонний t-Даннетта. При гетерогенности дисперсий применяли апостериорные тесты, не предполагающие их равенство: Т2 Тамхейна и Геймса-Хоуэла. Для решения проблемы множественных сравнений критический уровень значимости устанавливали в соответствии с формулой «p=1–0,951/n» (n – количество сравнений). Уровни статистической значимости обозначали согласно рекомендациям Н.Н. Хромова-Борисова (2014). Значения, имеющие вероятность ошибки р>0,05, считали незначимыми, р [0,05; 0,01] – неопределенно значимыми, р [0,01; 0,001] – значимыми, р<0,001 – высоко значимыми.

Средние концентрации АМГ, ФСГ и Т у экспериментальных животных представлены в таблице 1. Согласно критерию Шапиро-Уилка распределение значений в каждой точке опыта каждой группы являлось нормальным: АМГ (p≥0,297), ФСГ (p≥0,109), Т (p≥0,404).

ANOVA показал, что в течение 40 сут. наблюдения концентрации АМГ, ФСГ и Т изменялись значимо (F3,20=9,676, p<0,001; F3,20=6,449, p=0,003 и F3,20=10,499; p<0,001 соответственно). Согласно тесту Левена дисперсии были гетерогенными для АМГ (p=0,003) и ФСГ (p=0,02), гомогенными для тестостерона (p=0,108). Робастные критерии равенства средних Брауна-Форсайта и Уэлча демонстрировали аналогичные ANOVA результаты: АМГ (F=9,676, p=0,006; F=5,109, p=0,022), ФСГ (F=6,449, p=0,012; F=4,561, p=0,035).

Согласно критерию REGWQ для АМГ и ФСГ выделены две гомогенные подгруппы (р=0,05): концентрации гормонов на 40-е сут. (1-я подгруппа) и в остальные три точки опыта – на 2-10-30-е сут. (2-я подгруппа). Для Т также было выделено две подгруппы: 10-е сутки и 2-30-40-е сутки. Для подтверждения гипотезы о значимости выявленных подгрупп проведены тесты Брауна-Форсайта и Уэлча для АМГ и ФСГ с исключением 40-х сут., ANOVA – для Т с исключением 10-х сут. Получены незначимые результаты: АМГ (F=2,472, p=0,159; F=2,097, p=0,181), ФСГ (F=2,357, p=0,146; F=2,625, p=0,141), Т (F2,15=2,105, p=0,156). С учетом гетерогенности дисперсий (АМГ и ФСГ) проведен Т2 Тамхейна. Статистически значимых различий для АМГ (p≥0,069) и ФСГ (p≥0,128) не выявлено. REGWQ для Т актуален.

При сравнении с контролем тест Левена показал, что для АМГ и ФСГ дисперсии гетерогенны (p=0,004 и p=0,045 соответственно), Т – гомогенны (p=0,078). ANOVA установлены значимые изменения концентраций АМГ, ФСГ и Т (F4,25=156,997, p<0,001; F4,31=5,578, p=0,002 и F4,25=9,800; p<0,001 соответственно). Для объективизации сравнений при условии неравенства дисперсий представлены критерии Брауна-Форсайта и Уэлча для АМГ (F=156,997, p<0,001; F=138,561, p<0,001) и ФСГ (F=5,929, p=0,005; F=3,433, p=0,043). С помощью H-теста Краскела-Уоллиса также получены значимые изменения для АМГ (H=19,06, df=4, p=0,001), ФСГ (H=10,025, df=4, p=0,04) и Т (H=18,619, df=4, p=0,001). Мощность ANOVA со стандартным значением α=0,05 для АМГ составила 0,99, Т – 0,88, ФСГ – 0,42.

Для исключения влияния внутригрупповых различий на результаты сравнения с контролем тесты проведены с исключением 40-х сут. для АМГ и ФСГ и 10-х сут. для Т. Для АМГ показанные значимые различия Брауна-Форсайта и Уэлча (F=397,488 и F=188,207, p<0,001 соответственно) свидетельствовали о более низких концентрациях гормона после удаления маточных рогов и яйцеводов по сравнению с таковыми в контроле во все сроки опыта. Об этом также свидетельствовали post-hoc двусторонний t-Даннетта (p<0,001), T2 Тамхейна (p<0,001), Геймса-Хоуэлла (p<0,001) и U-Манна-Уитни (p=0,004), соответственно при сравнении АМГ каждой точки опыта с контролем (критическое p=0,017). Для ФСГ показанные незначимые различия Брауна-Форсайта и Уэлча (F=1,577, p=0,225 и F=1,763, p=0,214 соответственно) свидетельствовали об отсутствии различий между опытными концентрациями ФСГ и контролем на протяжении 30 сут. эксперимента и значимом повышении гормона на 40-е сут. При сравнении ФСГ на 40-е сут. с таковым в контроле t-Даннетта (p<0,001), U-Манна-Уитни (p=0,011, при критическом p=0,017) получены значимые, T2 Тамхейна (p=0,158) и Геймса-Хоуэлла (p=0,092; учитывая гетероскедастичность дисперсий) незначимые различия. Для Т показанные значимые различия ANOVA (F3,20=3,432, p=0,037), вероятно, свидетельствовали о более низких концентрациях гормона после удаления маточных рогов и яйцеводов по сравнению с таковыми в контроле во все сроки опыта. Post-hoc двусторонний t-Даннетта, Габриэля, U-Манна-Уитни демонстрировали значимые отличия концентрации Т от контроля на 10-е сут. (p<0,001; p<0,001; p=0,004 соответственно), незначимые на 2-е и 30-е сут. опыта (p≥0,131; p≥0,326; p≥0,150 соответственно). Содержание гормона на 40-е сут. оказывалось значимо отличимым от контроля t-Даннетта (p<0,001) и Габриэля (p=0,016) и незначимо от U-Манна-Уитни (p=0,025, при критическом p=0,017).

Проведено сравнение концентраций гормонов на 10-е сут. в трех подгруппах (Iа, Iб и Iв) и контроле. ANOVA и H-критерий Краскела-Уоллиса показали значимые различия для каждого из гормонов: АМГ (F3,20=68,938, p<0,001; H=18,796, df=3, p<0,001), ФСГ (F3,26=4,242, p=0,014; H=11,366, df=3, p=0,01), Т (F3,20=14,042, p<0,001; H=15,302, df=3, p=0,002). Согласно тесту Левена однородной дисперсия оказывалась для ФСГ (p=0,136), неоднородной – для АМГ (p=0,017) и Т (p=0,044). Аналогичные ANOVA результаты выявлены критериями Уэлча и Брауна-Форсайта для АМГ и Т (p<0,001 для всех сравнений каждым тестом). Мощность ANOVA со стандартным значением α=0,05 для АМГ составила 0,99, Т – 0,97, ФСГ – 0,59.

Для ФСГ t-Даннетта не выявил различий при сравнении концентрации гормона с контрольными значениями (p=0,230, p=0,076, p=0,997; последовательно при сравнении в группах Iа, Iб и Iв). Значимых гомогенных подгрупп критерием REGWQ для ФСГ не выделено. Тест Габриэля не выявил значимых отличий ни при одном сравнении (p≥0,009, при критическом p=0,0085). Для АМГ t-Даннетта, Геймса-Хоуэлла демонстрировали значимые отличия при сравнении концентрации гормона основных групп: I и контроль (p<0,001; p<0,001), III и контроль (p<0,001; p<0,001) и незначимые между основной III и контролем (p=0,146; p=0,394), что указывало на отсутствие изменений АМГ после изолированного удаления маточных рогов. Тестами Геймса-Хоуэлла и Т2 Тамхейна также получены статистически значимые различия при сравнении АМГ между основной группой II и I (p=0,001; p=0,001), II и III (p=0,001; p=0,002). При остальных сравнениях указанными тестами значимых различий не выявлено (p=0,081; p=0,132, при критическом p=0,0085). При сравнении Т у животных основной группы I и контроля, а также основной группы III и контроля t-Даннетта показаны значимые отличия (p<0,001; p=0,001); Геймса-Хоуэлла и Т2 Тамхейна – незначимые отличия (p=0,009; p=0,041 и p=0,014; p=0,057, соответственно). При остальных сравнениях тестами Геймса-Хоуэлла и Т2 Тамхейна значимых отличий концентрации Т не получено (p≥0,034; p≥0,05, при критическом p=0,0085).

При сравнении с помощью U-критерия Манна-Уитни концентраций гормонов у животных на 30-е и 40-е сут. после оперативного лечения и применения DHEA значимых различий не получено: АМГ на 30-е сут. (Mе=3,25) и 40-е сут. опыта (Mе=3,37; U=14,00, Z=–0,641, p=0,522), ФСГ на 30-е сут. (Mе=2,89) и 40-е сут. опыта (Mе=2,90; U=14,50, Z= –0,562, p=0,574), Т на 30-е сут. (Mе=3,64) и 40-е сут. опыта (Mе=3,44; U=13,00, Z= –0,801, p=0,423).

Проведено сравнение концентраций гормонов на 30-40-е сут. в трех группах (Iа, сравнения и контроль). На 30-е сут. значимые отличия были получены ANOVA и H-Крускела-Уоллиса для АМГ (F2,15=113,875, p<0,001; H=15,158, df=2, p=0,001 соответственно), незначимые для ФСГ (F2,21=1,305, p=0,292; H=2,607, df=2, p=0,272 соответственно) и Т (F2,15=2,747, p=0,096; H=4,363, df=2, p=0,113 соответственно), в связи с чем для ФСГ и Т апостериорные тесты не проведены. Критерии Уэлча и Брауна-Форсайта для АМГ показывали аналогичные результаты (p<0,001 для каждого теста). Согласно тесту Левена дисперсии оказывались гомогенными для ФСГ и Т (p=0,201, p=0,212), гетерогенными для АМГ (p=0,043). Для АМГ t-Даннетта, Геймса-Хоуэлла и Т2 Тамхейна показаны значимые отличия каждым тестом при парных сравнениях в трех группах (p<0,001; p?0,005 и p?0,006 соответственно). Мощность ANOVA со стандартным значением α=0,05 для АМГ составила 1,0; Т – 0,28; ФСГ – 0,16.

На 40-е сут. значимые отличия были получены ANOVA и H-Крускела-Уоллиса для каждого гормона: АМГ (F2,15=52,811, p<0,001; Н=13,661, df=2, p=0,001 соответственно), ФСГ (F2,21=7,641, p=0,003; Н=7,875, df=2, p=0,019 соответственно) и Т (F2,15=4,670, p=0,027; Н=6,468, df=2, p=0,039 соответственно). Согласно тесту Левена дисперсии оказывались гомогенными также для каждого из гормонов (p=0,574, p=0,130, p=0,423 соответственно), результаты ANOVA – актуальными. Мощность ANOVA со стандартным значением α=0,05 для АМГ составила 1,0, Т – 0,56; ФСГ – 0,60. Для АМГ t-Даннетта, Габриэля демонстрировали значимые отличия при сравнении концентрации гормона основной группы и сравнения с контролем (p<0,001 каждым тестом), при этом тест Габриэля не выявил значимой разницы концентраций между основной группой и контролем (p=0,028, при критическом p=0,017). Для ФСГ t-Даннетта, Габриэля демонстрировали значимые отличия при сравнении концентрации гормона основной группы с контролем (p=0,002 каждым тестом), незначимые – при сравнении ФСГ группы сравнения с контролем (p=0,551, p=0,698 соответственно). Значимой разницы концентраций гормона между основной группой и сравнения тестом Габриэля не выявлено (p=0,056). Для Т t-Даннетта и Габриэля ни выявили значимых различий в концентрации гормона ни при одном сравнении (p≥0,028 при критическом p=0,017).

Проблема преждевременного истощения ОР является краеугольной в современной репродуктологии [15,35]. Одной из причин вторичной недостаточности яичников является хирургическая агрессия [6]. ГЭ оказывает повреждающее действие на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему. Нейрогуморальные изменения связаны, с одной стороны, с острой циркулярной ишемией оставленных яичников [25], с другой – с нарушением обратных рецепторных связей после удаления миометрия и эндометрия [8]. В исследовании J.C. Biro, P. Eneroth (1990) показаны негативные эффекты ГЭ на концентрацию ФСГ в плазме крови, уровни которого у крыс после гистерогонадэктомии выше таковых после овариоэктомии [5], что позволяет рассматривать матку в качестве эндокринного органа. Матка как орган-мишень закономерно влияет на нейроэндокринную регуляцию функции яичников через центральный механизм (афферентная импульсация в ЦНС) или локальную регуляцию (собственная APUD-система эндометрия) [8].

Для оценки ОР разработаны несколько подходов [15]. Гистологический метод является доказательным, позволяет оценить истинный тотальный ОР (не рекрутированные примордиальные фолликулы). Однако биопсия яичников является этически не обоснованной. Опосредованный подход предполагает оценку функционального ОР: возраст женщины, ритм менструаций, базальные концентрации ФСГ, ЛГ, эстрадиола, ингибина В и АМГ, данные сонографии об объеме яичников, состоянии антральных фолликулов (AFC), кровотоке в стромальных артериях. Лучшими прогностическими маркерами признаны АМГ и количество антральных фолликулов [51].

ГЭ ускоряет процесс инволюции яичников, может приводить к острым приходящим эффектам [50] или тяжелым необратимым последствиям [33,45]. В то же время в работе C. Chalmers и соавт. (2002) не выявлено изменений маркеров функционального ОР после ГЭ [7]. Противоречивые результаты исследований, уровень доказательности которых не превышает IIb, привели к отсутствию консенсуса между ГЭ и состоянием репродуктивной системы [47].

В литературе описано повышение ФСГ после операции [28]. В проведенном исследовании влияние ГЭ на концентрацию ФСГ выявлено только в поздние сроки эксперимента. Удаление яичников снимает ингибирующее влияние эстрогенов на гипоталамо-гипофизарную систему по механизму отрицательной обратной связи [34]. Повышение ФСГ в среднем на 22% у крыс на 40-е сут. после удаления матки по сравнению с таковым в контроле указывает на формирование вторичной овариальной недостаточности. Вероятным механизмом снижения ОР предположено нарушение или изменение кровоснабжения яичников: выключение яичниковой ветви маточной артерии. В исследовании P.O. Janson и I. Jansson (1977) зафиксировано снижение овариального кровотока непосредственно после операции [25]. Позже было показано, что ишемия является кратковременной, так как изменений артериального овариального кровотока, по данным допплерографии, через 1 и 3 мес. после операции не выявлено [28].

Гипергонадотропное состояние после овариэктомии у женщин репродуктивного возраста формируется в течение разного промежутка времени, но зачастую на установление стабильного постменопаузального уровня уходит более одного месяца [1]. С учетом продолжительности нормального менструального цикла у лабораторных животных и человека [30] срок повышения ФСГ у крыс в настоящем исследовании сопоставим с таковым у женщин через 6 мес. после операции.

В то же время за последние десятилетия накоплен определенный клинический опыт, проведено несколько проспективных, в ряде случаев контролируемых исследований с уровнем доказательности IIa-IIb, указывающих на отсутствие изменений концентрации ФСГ после ГЭ в течение 1 мес. [52], 1 года [33] и даже 2 лет [7]. Сравнительное экспериментальное исследование на крысах показало незначимое повышение концентрации ФСГ на 50-й и 100-й день после ГЭ без яичников по сравнению с таковым в контроле [47]. Указанные работы противоречат полученным нами данным, что, вероятно, обусловлено дизайном проведенных исследований. Одновременное удаление маточных рогов и яйцеводов может являться более критическим для стероидсинтетической функции яичников в долгосрочной перспективе. Настоящее исследование показывает отсутствие значимой разницы концентраций ФСГ на 10-е сут. эксперимента вне зависимости от объема операции (ГЭ vs ГЭ + сальпингэктомии – СЭ vs СЭ), что не противоречит предыдущим работам, так как значения гормона неотличимы от контроля (для каждой группы), а на 40-е сут. опыта исследование концентрации ФСГ у животных после изолированной ГЭ не проводилось.

Q.H. Yi и соавт. (2012) в рандомизированном исследовании (уровень доказательности Ib) на репрезентативном материале (n=1193) оценили клиническую значимость ГЭ и симультанной билатеральной СЭ в дополнении к ГЭ [55]. Авторами показано значимое повышение ФСГ при симультанной СЭ через 6 и 12 мес. после операции. Через 48 мес. отмечено более значимое повышение ФСГ в группе женщин с изолированной ГЭ, что, вероятно, не имеет принципиального значения ввиду трехкратного повышения гормона к этому периоду. Полученные результаты авторы обозначили «тенденцией» увеличения ФСГ и ЛГ, снижения эстрадиола в диапазоне 6-48 мес. после операции. Китайские ученые также показали наличие большего числа симптомов дефицита эстрогенов после симультанной СЭ через 6 мес. после операции по сравнению с таковым после изолированной ГЭ [55]. Несмотря на логичное представление динамики изменений ФСГ, все же следует признать наличие антитетических результатов post-hoc-тестов и низкую мощность ANOVA для ФСГ в нашем исследовании, что требует дальнейшего изучения. Также необходимо указать на то, что ФСГ – косвенный маркер оценки ОР, его изменения имеют зависимость от фазы менструального цикла и большой диапазон колебаний в пременопаузе [18,28].

Концентрация АМГ не зависит от фазы менструального цикла, в связи с чем его показатель является более надежным маркером оценки ОР после ГЭ [28]. Проведенное исследование показывает значимо более низкие концентрации АМГ после удаления маточных рогов и яйцеводов у крыс по сравнению с таковым в контроле.

Вопрос об изменении АМГ после ГЭ остается дискутабельным. Установлено, что сывороточные концентрации АМГ через 1 и 4 мес. после ГЭ ниже исходных, а объем операции (тотальная ГЭ vs субтотальной ГЭ) одинаково изменяет показатель АМГ [56]. H.Y. Wang и соавт. (2013) в проспективном продольном обсервационном исследовании (уровень доказательности IIb) показали, что значения АМГ на 2-е сут. и через 3 мес. после ГЭ ниже дооперационных, а при миомэктомии значимое снижение гормона отмечено только на 2-е сут. [52]. Авторами сделано заключение о том, что ГЭ имеет более долгосрочное неблагоприятное влияние на овариальный резерв, чем миомэктомия. C. Atabekoglu и соавт. (2012) в проспективном исследовании (уровень доказательности IIb) концентрации АМГ у пременопаузальных женщин установили снижение ОР на 30% через 4 мес. после ГЭ по сравнению с таковым в контроле, однако авторы указывают на незначимый результат (p=0,26) [3]. Результаты, полученные нами, фиксируют низкие концентрации АМГ уже со 2-х сут. эксперимента, которые сохраняются вплоть до окончания эксперимента.

На 40-е сут. опыта концентрация АМГ становится выше таковых в предыдущие сроки на 30%, что в целом согласуется с данными литературы. В исследовании D.Y. Lee и соавт. (2010) показано, что сывороточные уровни АМГ в течение 3 мес. после ГЭ не отличаются от контроля [28]. Кровоснабжение яичников эффективно компенсируется яичниковой артерией, исходящей из аорты, а ГЭ не влияет на ОР (уровень доказательности IIb). В исследовании L. Gökgözoğlu и соавт. (2014) показано статистически значимое снижение AMH в сыворотке крови через 1 мес. после тотальной ГЭ по сравнению с исходным и отсутствие такового через 3 мес. после операции, на основании чего сделано предположение о приходящем эффекте ГЭ на функцию яичников (уровень доказательности IIb) [16]. Однако сравнение проведено между пациентками, средний возраст которых составил 43,9±2,5 лет, а дооперационные средние значения АМГ – 0,22 нг/мл, что указывает на исходно сниженную функцию репродуктивной системы. Многоцентровое, рандомизированное контролируемое исследование, проведенное W.J. Hehenkamp и соавт. (2007), показало, что средняя концентрация АМГ значительно уменьшается через 1,5 мес. после ГЭ, через 3 мес. восстанавливается до нормальных значений и остается таковой в течение двух лет, в то время как при эмболизации маточных артерий концентрация АМГ остается значимо низкой (уровень доказательности Ib) [20]. Средний возраст пациентов при проведении ГЭ в этом исследовании составил 45,2 года. В приведенных работах в качестве исходных значений используются параметры сниженного ОР, что не позволяет в полной мере судить о функции репродуктивной системы после ГЭ. Данные, полученные нами, несмотря на тенденцию восстановления АМГ к окончанию эксперимента, все же демонстрируют значимые отличия концентрации гормона в этой точке от контроля. Также не учитывается возможное влияние симультанной СЭ.

Поиск по базам данных PubMed и Cochrane по ключевым словам «АМГ» («AMH») и «сальпингэктомия» («salpingectomy») выявил наличие шести статей, в двух из которых СЭ являлась симультанной операцией для ГЭ, остальных – рассматривалась изолировано. M. Morelli и соавт. (2013) в ретроспективном исследовании случай-контроль показано отсутствие статистической значимости на 3-м мес. послеоперационного периода между ГЭ и ГЭ+СЭ по таким показателям ОР как: АМГ, ФСГ, AFC, средний диаметр яичников, пиковая систолическая скорость кровотока [32]. Авторы указывают мощность исследования – 96,8%. Данные также подтверждены в рандомизированном контролируемом исследовании A.D. Findley и соавт. (2013). Средние концентрации АМГ до и через 3 мес. после операции составили в группе женщин с симультанной СЭ (2,26 ± 2,72 и 1,86 ± 1,99 нг/мл), ГЭ без придатков (2,25 ± 2,57 и 1,82 ± 3,12 нг/мл) соответственно [11]. Несмотря на доказательный подход обоих исследований, мощность первого указана только для АМГ в группе пациенток до и после ГЭ (уже подтвержденные данные), а объем выборки после рандомизации во втором, в каждой группе составил 15 человек. В целом, мощность сравнения двух объемов операции крайне низкая, период наблюдения краткосрочный, в связи с чем полученные результаты сомнительны.

L. Ni и соавт. (2013) исследовали влияние различных операций на трубах на исходы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Авторы подчеркнули, что хирургия маточных труб, особенно двухсторонняя СЭ, увеличивает частоту имплантации эмбрионов и существенно не влияет на ОР [36]. A.G. Grynnerup и соавт. (2013), наоборот, показали значимо более низкую концентрацию АМГ перед ЭКО у пациенток с СЭ по сравнению с таковой у женщин без операции на маточных трубах при бесплодии [17]. Уровень достоверности обоих исследований IIb. X.P. Ye, Y.Z. Yang, X.X. Sun (2015) провели ретроспективный анализ влияния СЭ на уровни АМГ на репрезентативном материале с высокой мощностью исследования. При СЭ концентрация АМГ значительно ниже значений группы пациенток без операций на маточных трубах [54]. Аналогичные данные получены P. Ulug и G. Oner (2014) в эксперименте на крысах [48]. Изолированная ГЭ на 10-е сут. после операции не изменяет концентрацию АМГ, в то время как изолированная СЭ значимо снижает концентрацию АМГ на 50% (по сравнению с контролем), а сочетание обоих объемов операции еще более неблагоприятно влияет на ОР (концентрация АМГ на 60% ниже значений контрольной группы).

Проведенное исследование показало, что при применении DHEA в течение 4 нед. после ГЭ и СЭ предотвращает значительное снижение ОР. Концентрация АМГ выше значений в группе животных только с оперативным лечением в среднем на 67% сразу после окончания приема препарата и на 28% – через 10 дней. Поскольку АМГ вырабатывается фолликулярными эпителиоцитами фолликулов, только вступивших в рост, то значимо более высокие концентрации гормона после применения DHEA в работе могут быть свидетельством двух принципиальных изменений фолликулогенеза: увеличения количества антральных фолликулов и/или замедления их атрезии. В то же время отмечено, что с окончанием приема DHEA эффект становится менее выраженным, и значения АМГ после лечения все же значимо ниже контрольных, в среднем в 2 раза. В литературе до сих пор дискутируется вопрос о механизмах участия андрогенов и их предшественников в фолликулогенезе [14]. Рецепторы андрогенов были найдены в строме яичников, гранулезных клетках примордиальных фолликулов, первичных фолликулов и фолликулов на более поздних стадиях развития [37]. Одним из наиболее важных исследований в этой области является экспериментальная работа A. Sen, S.R. Hammes (2010) по нокауту рецепторов андрогенов у мышей. Авторами показано участие рецепторов андрогенов в росте фолликулов антральной стадии и их атрезии [42]. DHEA является высоко метаболически активным, наиболее распространенным из половых стероидов и основным источником синтеза андрогенов у женщин. DHEA имеет сродство к рецепторам андрогенов и эстрогенов с предпочтением к рецептору эстрогенов β [13]. Потенциальным механизмом действия DHEA на стероидогенез может являться увеличение инсулиноподобного фактора роста 1, действующего как прегормон для фолликулярного Т [13]. J.H. Hyman и соавт. (2013) в проспективном контролируемом исследовании (уровень доказательности IIb) показано значимое увеличение рекрутирования преантральных и малых антральных фолликулов без существенного изменения концентраций АМГ и ингибина В после 3-месячного лечения DHEA у женщин с «бедным» ответом яичников на стимуляцию [21]. Основным механизмом действия DHEA авторы называют предотвращение атрезии фолликулов ранних стадий развития. K. Ikeda и соавт. (2014) в эксперименте на крысах показан эффект DHEA, в зависимости от длительности введения. На 7-е сут. число фолликулов и уровень экспрессии АМГ на каждой стадии развития роста фолликулов соответствовали таковому в контроле, на 15-е сут. общее число фолликулов, примордиальных и атретических фолликулов, а также экспрессия АМГ были значительно выше в группе лечения DHEA по сравнению с контролем. На 30-е сут. увеличивалось только количество примордиальных и атретических фолликулов, преантральные и антральные, наоборот, уменьшались по сравнению с контрольными значениями, а АМГ экспрессировался в примордиальных и больших антральных фолликулах [22]. Показанное авторами усиление атрезии, по нашему мнению, может быть связано со сверхфизиологическими дозами DHEA (около 12 мг/сут.). Также требует объяснения наличие экспрессии АМГ в примордиальных фолликулах, представленных лишь ооцитом первого порядка и одним слоем плоских фолликулярных клеток. N. Vlahos и соавт. (2015) в проспективном исследовании 161 пациентки с «бедным» ответом яичников установили, что прием DHEA в течение не менее 4 мес. приводит к незначительному, но значимому повышению АМГ по сравнению с пациентками, не получающими DHEA. Однако значимой разницы в количестве клинически диагностированных беременностей и рождении детей выявлено не было [49].

Следует подчеркнуть, что в литературе отсутствуют масштабные мультицентровые рандомизированные контролируемые исследования по вопросам влияния DHEA на состояние репродуктивной функции и женскую фертильность. Несмотря на отсутствие научно обоснованных рекомендаций к применению DHEA одна треть репродуктивных центров по всему миру использует этот препарат для улучшения результатов ЭКО, предполагая положительное влияния на ОР [57]. В целом, по результатам нашего исследования, влияние DHEA на функцию гонад представляется спорным. С одной стороны, эффект положительный, быстрый, с другой – недостаточный, и, вероятно, краткосрочный.

Проведенное исследование показало наличие тенденции к снижению концентрации Т после ГЭ по сравнению с контролем во все сроки опыта, более выраженному и значимому на 10-е сут. после операции. Удаление яйцеводов вносит более существенный вклад в снижение Т, чем изолированная ГЭ. Изменения косвенно указывают на снижение гормон-продуцирующей функции яичников. Применение DHEA не изменяет показатели Т. По исследованию Т после ГЭ в литературе имеются весьма ограниченные данные. Большинство работ не предполагает наличие связи между Т и изолированной ГЭ, оценка андрогенного статуса производится после овариэктомии с сопутствующей ГЭ или без.

D. Alarslan и соавт. (2011) показано, что концентрации андрогенов после ГЭ не отличаются от таковых у женщин с естественной менопаузой (уровень доказательности IIb) [2]. H. Hassa и соавт. (2006) наиболее полно изучено влияние ГЭ на концентрацию половых гормонов в раннем послеоперационном периоде: показано, что удаление придатков при ГЭ не влияет на сывороточные концентрации Т, свободного Т, DHEA; на 7-е сут. после ГЭ концентрация Т неотличима, а DHEA и полового гормон-связывающего глобулина – значимо ниже предоперационных значений (уровень доказательности IIb) [19]. В связи с тем, что в пременопаузе половина всего Т синтезируется в яичниках, очевидно изменения его концентрации имеют место в отдаленной перспективе. При двусторонней овариэктомии до наступления естественной менопаузы сывороточные концентрации Т уменьшаются на 50% [43]. A.V. Sluijmer и соавт. (1995) констатировали, что через 6 нед. после ГЭ с придатками или без концентрации Т значительно ниже дооперационных значений в периферической крови. В яичниковой вене содержание Т выше, а DHEA сульфата и полового гормон-связывающего глобулина ниже, чем в периферической крови (уровень доказательности IIb) [44]. В исследовании J. Kotsopoulos и соавт. (2014) установлено, что двустороннее удаление яичников сопряжено с 25% меньшим уровнем Т по сравнению с таковым у женщин с естественной менопаузой, а ГЭ снижает концентрацию Т только на 8%, DHEA – на 14% (уровень доказательности IIb) [27]. В работе R.H. Fogle и соавт. (2007) выявлено, что ГЭ с придатками снижает сывороточные уровни Т и эстрона, не влияя на DHEA и эстрадиол (уровень доказательности IIb) [12].

F. Janse и соавт. (2012) проведены систематический обзор и мета-анализ 1358 статей контролируемых наблюдательных исследований по базам данных PubMed, Embase и Cochrane Library до 2011 г. Для окончательного анализа отобрано 17 исследований, представлены данные 558 пациенток с ятрогенной менопаузой и 2425 женщин контрольной группы (уровень доказательности Ia). Авторами показано, что у женщин с ятрогенной менопаузой (двухсторонним удалением придатков матки) концентрация Т значительно ниже, чем в контрольной группе, значения гормона не зависят от времени выполнения ГЭ (преили постменопауза) [24].

Таким образом, большинство исследований посвящены изучению функции яичников после ГЭ в долгосрочной перспективе, и результаты нередко противоречивы. В литературе практически отсутствуют работы о влиянии расширенных объемов операции при ГЭ на функцию яичников, в частности СЭ на гормональный профиль. Описанные механизмы формирования вторичной недостаточности яичников приведены у женщин с исходно сниженными параметрами ОР, что требует дальнейших исследований. Полученные данные в целом указывают на повреждение яичников без прямого воздействия на них.

Удаление маточных рогов и яйцеводов у крыс приводит к снижению АМГ со 2-х сут. после операции (низкие концентрации гормона сохраняются на протяжении всего периода наблюдения вплоть до 40-х сут.), повышению ФСГ только к окончанию эксперимента на 40-е сут., снижению Т на 10-е сут. опыта. Изолированное удаление маточных рогов у крыс не изменяет концентрации АМГ, ФСГ и Т на 10-е сут. после операции. Изолированное удаление яйцеводов у крыс снижает концентрации АМГ и Т и не влияет на ФСГ на 10-е сут. после операции. Применение DHEA в дозе 1 мг/сут. в течение 28 дней не изменяет концентрации ФСГ и Т; значения АМГ выше таковых у животных после удаления маточных рогов и яйцеводов, но ниже контрольных. Эффект DHEA на функцию гонад остается дискутабельным.

1. Сметник В.П., Тумилович Л.Г., ред. Неоперативная гинекология. М. 2006; 632 c.
2. Alarslan D., Sarandol A., Cengiz C., Develioglu O.H. Androgens and sexual dysfunction in naturally and surgically menopausal women. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2011; 37 (8): 1027-34.
3. Atabekoglu C., Taskin S., Kahraman K. et al. The effect of total abdominal hysterectomy on serum anti-Müllerian hormone levels: a pilot study. Climacteric. 2012; 15 (4): 393-7.
4. Belaisch-Allart J., Mayenga J.-M., Castaing N., Allart J.-P. Is tubal and uterine surgery deleterious to ovarian reserve. Gynecol. Obstet. Fertil. 2006; 34 (12): 1111-7.
5. Biro J.C., Eneroth P. Inhibitory effect of the uterus on plasma and pituitary FSH in rats. J Endocrinol. 1990; 124 (2): 183-9.
6. Bricaire L., Laroche E., Bourcigaux N., Donadille B., Christin-Maitre S. Premature ovarian failures. Presse Med. 2013; 42 (11): 1500-7.
7. Chalmers C., Lindsay M., Usher D., Warner P., Evans D., Ferguson M. Hysterectomy and ovarian function: levels of follicle stimulating hormone and incidence of menopausalsymptoms are not affected by hysterectomy in women under age 45 years. Climacteric. 2002; 5 (4): 366-73.
8. Ciarmela P., Islam M.S., Reis F.M. et al. Growth factors and myometrium: biological effects in uterine fibroid and possible clinical implications. Hum. Reprod. Update. 2011; 17 (6): 772-90.
9. Cohen S.L., Vitonis A.F., Einarsson J.I. Updated hysterectomy surveillance and factors associated with minimally invasive hysterectomy. JSLS. 2014; 18 (3): e2014.00096.
10. Davis S.R., Panjari M., Stanczyk F.Z. Clinical review: DHEA replacement for postmenopausal woman. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96 (6): 1642-53.
11. Findley A.D., Siedhoff M.T., Hobbs K.A. et al. Short-term effects of salpingectomy during laparoscopic hysterectomy on ovarian reserve: a pilot randomized controlled trial. Fertil. Steril. 2013; 100 (6): 1704-8.
12. Fogle R.H., Stanczyk F.Z., Zhang X., Paulson R.J. Ovarian androgen production in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92 (8): 3040-3.
13. Fouany M.R., Sharara F.I. Is there a role for DHEA supplementation in women with diminished ovarian reserve? J. Assist. Reprod. Genet. 2013; 30 (9): 1239-44.
14. Gleicher N., Barad D.H. Dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation in diminished ovarian reserve (DOR). Reprod. Biol. Endocrinol. 2011; 9: 67.
15. Gleicher N., Weghofer A., Barad D.H. Defining ovarian reserve to better understand ovarian aging. Reprod. Biol. Endocrinol. 2011; 9: 23.
16. Gökgözoglu L., Islimye M., Topçu H.O., Ozcan U.3. The Effects of total abdominal hysterectomy on ovarian function − serial changes in serum anti-Müllerian hormone, FSH and estradiol levels. Adv. Clin. Exp. Med. 2014; 23 (5): 821-5.
17. Grynnerup A.G., Lindhard A., Sørensen S. Anti-Müllerian hormone levels in salpingectomized compared with nonsalpingectomized women with tubal factor infertility and women with unexplained infertility. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2013; 92 (11): 1297-303.
18. Harlow S.D., Gass M., Hall J.E. et al. Executive summary of STRAW+10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Climacteric. 2012; 15 (2): 105-14.
19. Hassa H., Tanir H.M., Ardic N. Early postoperative changes in testosterone, dehydroepiandrosterone sulfate, and sex hormone-binding globulin after hysterectomy with or without concomitant oophorectomy. Fertil. Steril. 2006; 86 (4): 981-9.
20. Hehenkamp W.J., Volkers N.A., Broekmans F.J. et al. Loss of ovarian reserve after uterine artery embolization: a randomized comparison with hysterectomy. Hum. Reprod. 2007; 22 (7): 1996-2005.
21. Hyman J.H., Margalioth E.J., Rabinowitz R. et al. DHEA supplementation may improve IVF outcome in poor responders: a proposed mechanism. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013; 168 (1): 49-53.
22. Ikeda K., Baba T., Morishita M. et al. Long-term treatment with dehydroepiandrosterone may lead to follicular atresia through interaction with anti-Mullerian hormone. J. Ovarian Res. 2014; 7: 46.
23. Iwase A., Nakamura T., Nakahara T., Goto M., Kikkawa F. Assessment of ovarian reserve using anti-Müllerian hormone levels in benign gynecologic conditions and surgical interventions: a systematic narrative review. Reprod. Biol. Endocrinol. 2014; 12 (1): 125.
24. Janse F., Tanahatoe S.J., Eijkemans M.J., Fauser B.C. Testosterone concentrations, using different assays, in different types of ovarian insufficiency: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Up. 2012; 18 (4): 405-19.
25. Janson P.O., Jansson I. The acute effect of hysterectomy on ovarian blood flow. Am. J. Obstet. Gynecol. 1977; 127 (4): 349-52.
26. Kalampokas T., Kamath M.S., Kalampokas E. AMH after laparoscopic surgery of the ovaries: a review. Gynecol. Endocrinol. 2013; 29 (5): 408-11.
27. Kotsopoulos J., Shafrir A.L., Rice M. et al. The relationship between bilateral oophorectomy and plasma hormone levels in postmenopausal women. Horm. Cancer. 2015; 6 (1): 54-63.
28. Lee D.Y., Park H.J., Kim B.G., Bae D.S., Yoon B.K., Choi D. Change in the ovarian environment after hysterectomy as assessed by ovarian arterial blood flow indices and serum anti-Müllerian hormone levels. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010; 151 (1): 82-5.
29. Mamas. L., Mamas E. Dehydroepiandrosterone supplementation in assisted reproduction: rationale and results. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2009; 21 (4): 306-8.
30. McGee E.A., Hsueh A.J. Initial and cyclic recruitment of ovarian follicles. Endocr. Rev. 2000; 21 (2): 200-14.
31. Moorman P.G., Myers E.R., Schildkraut J.M., Iversen E.S., Wang F., Warren N. Effect of hysterectomy with ovarian preservation on ovarian function. Obstet. Gynecol. 2011; 118 (6): 1271-9.
32. Morelli M., Venturella R., Mocciaro R. et al. Prophylactic salpingectomy in premenopausal low-risk women for ovarian cancer: primum non nocere. Gynecol. Oncol. 2013; 129 (3): 448-51.
33. Nahás E., Pontes A., Traiman P., NahásNeto J., Dalben I., De Luca L. Inhibin B and ovarian function after total abdominal hysterectomy in women of reproductive age. Gynecol. Endocrinol. 2003; 17 (2): 125-31.
34. Neill J.D., Smith M.S. Pituitary-Ovarian Interrelationships in the Rat. In: V.H.T. James, L. Martini (eds). Current Topics in Experimental Endocrinology. New York: Academic Press, 1974. p. 73-107.
35. Nelson S.M., Telfer E.E., Anderson R.A. The ageing ovary and uterus: new biological insights. Hum. Reprod. Upd. 2013; 19 (1): 67-83.
36. Ni L., Sadiq S., Mao Y., Cui Y., Wang W., Liu J. Influence of various tubal surgeries to serum antimullerian hormone level and outcome of the subsequent IVF-ET treatment. Gynecol. Endocrinol. 2013; 29 (4): 345-9.
37. Otala M., Mäkinen S., Tuuri T. et al. Effects of testosterone, dihydrotestosterone, and 17 beta-estradiol on human ovarian tissue survival in culture. Fertil. Steril. 2004; 82 (3): 1077-85.
38. Raffi F., Metwally M., Amer S. The impact of excision of ovarian endometrioma on ovarian reserve: a systematic review and meta-analysis. J.Clin. Endocrinol. Metab. 2012; 97 (9): 3146-54.
39. Rashid S., Khaund A., Murray L.S. et al. The effects of uterine artery embolisation and surgical treatment on ovarian function in women with uterine fibroids. BJOG. 2010; 117 (8): 985-9.
40. Read M.D., Edey K.A., Hapeshi J., Foy C. The age of ovarian failure following premenopausal hysterectomy with ovarian conservation. Menopause Int. 2010. 16 (2): 56-9.
41. Schmidt P. The 2012 hormone therapy position statement of the North American menopause society. Menopause. 2012; 19 (3): 257-71.
42. Sen A., Hammes S.R. Granulosa cell-specific androgen receptors are critical regulators of ovarian development and function. Mol. Endocrinol. 2010; 24 (7): 1393-403.
43. Shifren J.L., Braunstein G.D., Simon J.A. et al. Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy. N. Engl. J. Med. 2000; 343 (10): 682-8.
44. Sluijmer A.V., Heineman M.J., De Jong F.H., Evers J.L. Endocrine activity of the postmenopausal ovary: the effects of pituitary down-regulation and oophorectomy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995; 80 (7): 2163-7.
45. Souza A.Z., Fonseca A.M., Izzo V.M., Clauzet R.M., Salvatore C.A. Ovarian histology and function after total abdominal hysterectomy. Obstet. Gynecol. 1986; 68 (6): 847-9.
46. Takae S., Kawamura K., Sato Y. et. al. Analysis of late-onset ovarian insufficiency after ovarian surgery: retrospective study with 75 patients of post-surgical ovarian insufficiency. PLoS One. 2014; 9 (5): e98174.
47. Tapisiz O.L., Gungor T., Aytan H. et al. Does hysterectomy affect ovarian function? Histopathologic evaluation and serum FSH, inhibin A, and inhibin B levels in an experimental rat model. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2008; 140 (1): 61-6.
48. Ulug P., Oner G. Evaluation of the effects of single or multiple dose methotrexate administration, salpingectomy on ovarian reserve of rat with the measurement of anti-Müllerian hormone (AMH) levels and histological analysis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2014; 181: 205-9.
49. Vlahos N., Papalouka M., Triantafyllidou O.3. et al. Dehydroepiandrosterone administration before IVF in poor responders: a prospective cohort study. Reprod. Biomed. Online. 2015; 30 (2): 191-6.
50. Vuorento T., Mäenpää J., Huhtaniemi I. Follow-up of ovarian endocrine function in premenopausal women after hysterectomy by daily measurements ofsalivary progesterone. Clin. Endocrinol. (Oxf). 1992; 36 (5): 505-10.
51. Vural B., Cakiroglu Y., Vural F., Filiz S. Hormonal and functional biomarkers in ovarian response. Arch. Gynecol. Obstet. 2014; 289 (6): 1355-61.
52. Wang H.Y., Quan S., Zhang R.L. et al. Comparison of serum anti-Mullerian hormone levels following hysterectomy and myomectomy for benign gynaecological conditions. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013; 171 (2): 368-71.
53. Wiser A., Gonen O., Ghetler Y., Shavit T., Berkovitz A., Shulman A. Addition of dehydroepiandrosterone (DHEA) for poor-responder patients before and during IVF treatment improves the pregnancy rate: a randomized prospective study. Hum. Reprod. 2010; 25 (10): 2496-500.
54. Ye X.P., Yang Y.Z., Sun X.X. A retrospective analysis of the effect of salpingectomy on serum antiMüllerian hormone level and ovarian reserve. Am. J. Obstet. Gynecol. 2015; 212 (1): 53.e1-10.
55. Yi Q.H., Ling S.R., Chen K.M., He W.R., Li L., Yi C.J. Evaluation of the clinical value of simultaneous hysterectomy and bilateral salpingectomy in perimenopausal women. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2012; 47 (2): 110-4.
56. Yuan H., Wang C., Wang D., Wang Y.3. Comparison of the effect of laparoscopic supracervical and total hysterectomy for uterine fibroids on ovarian reserve by assessing serum anti-Mullerian hormone levels: a prospective cohort study. J. Minim. Invasive Gynecol. 2015. PII: S1553-4650 (15) 00090-4.
57. Zhang H.H., Xu P.Y., Wu J. et al. Dehydroepiandrosterone improves follicular fluid bone morphogenetic protein-15 and accumulated embryo score of infertility patients with diminished ovarian reserve undergoing in vitro fertilization: a randomized controlled trial. J. Ovarian Res. 2014; 7 (1): 93.

1. Smetnik V.P., Tumilovich L.G., ed. Non-operational gynecology [Neoperativnaja ginekologija (In Russian)]. Moscow. 2006. 632 s.
2. Alarslan D., Sarandol A., Cengiz C., Develioglu O.H. Androgens and sexual dysfunction in naturally and surgically menopausal women. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2011; 37 (8): 1027-34.
3. Atabekoglu C., Taskin S., Kahraman K. et al. The effect of total abdominal hysterectomy on serum anti-Müllerian hormone levels: a pilot study. Climacteric. 2012; 15 (4): 393-7.
4. Belaisch-Allart J., Mayenga J.-M., Castaing N., Allart J.-P. Is tubal and uterine surgery deleterious to ovarian reserve. Gynecol. Obstet. Fertil. 2006; 34 (12): 1111-7.
5. Biro J.C., Eneroth P. Inhibitory effect of the uterus on plasma and pituitary FSH in rats. J Endocrinol. 1990; 124 (2): 183-9.
6. Bricaire L., Laroche E., Bourcigaux N., Donadille B., Christin-Maitre S. Premature ovarian failures. Presse Med. 2013; 42 (11): 1500-7.
7. Chalmers C., Lindsay M., Usher D., Warner P., Evans D., Ferguson M. Hysterectomy and ovarian function: levels of follicle stimulating hormone and incidence of menopausalsymptoms are not affected by hysterectomy in women under age 45 years. Climacteric. 2002; 5 (4): 366-73.
8. Ciarmela P., Islam M.S., Reis F.M. et al. Growth factors and myometrium: biological effects in uterine fibroid and possible clinical implications. Hum. Reprod. Update. 2011; 17 (6): 772-90.
9. Cohen S.L., Vitonis A.F., Einarsson J.I. Updated hysterectomy surveillance and factors associated with minimally invasive hysterectomy. JSLS?. 2014; 18 (3): e2014.00096.
10. Davis S.R., Panjari M., Stanczyk F.Z. Clinical review: DHEA replacement for postmenopausal woman. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96 (6): 1642-53.
11. Findley A.D., Siedhoff M.T., Hobbs K.A. et al. Short-term effects of salpingectomy during laparoscopic hysterectomy on ovarian reserve: a pilot randomized controlled trial. Fertil. Steril. 2013; 100 (6): 1704-8.
12. Fogle R.H., Stanczyk F.Z., Zhang X., Paulson R.J. Ovarian androgen production in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92 (8): 3040-3.
13. Fouany M.R., Sharara F.I. Is there a role for DHEA supplementation in women with diminished ovarian reserve? J. Assist. Reprod. Genet. 2013; 30 (9): 1239-44.
14. Gleicher N., Barad D.H. Dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation in diminished ovarian reserve (DOR). Reprod. Biol. Endocrinol. 2011; 9: 67.
15. Gleicher N., Weghofer A., Barad D.H. Defining ovarian reserve to better understand ovarian aging. Reprod. Biol. Endocrinol. 2011; 9: 23.
16. Gökgözoglu L., Islimye M., Topçu H.O., Ozcan U.3. The Effects of total abdominal hysterectomy on ovarian function − serial changes in serum anti-Müllerian hormone, FSH and estradiol levels. Adv. Clin. Exp. Med. 2014; 23 (5): 821-5.
17. Grynnerup A.G., Lindhard A., Sørensen S. Anti-Müllerian hormone levels in salpingectomized compared with nonsalpingectomized women with tubal factor infertility and women with unexplained infertility. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2013; 92 (11): 1297-303.
18. Harlow S.D., Gass M., Hall J.E. et al. Executive summary of STRAW+10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Climacteric. 2012; 15 (2): 105-14.
19. Hassa H., Tanir H.M., Ardic N. Early postoperative changes in testosterone, dehydroepiandrosterone sulfate, and sex hormone-binding globulin after hysterectomy with or without concomitant oophorectomy. Fertil. Steril. 2006; 86 (4): 981-9.
20. Hehenkamp W.J., Volkers N.A., Broekmans F.J. et al. Loss of ovarian reserve after uterine artery embolization: a randomized comparison with hysterectomy. Hum. Reprod. 2007; 22 (7): 1996-2005.
21. Hyman J.H., Margalioth E.J., Rabinowitz R. et al. DHEA supplementation may improve IVF outcome in poor responders: a proposed mechanism. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013; 168 (1): 49-53.
22. Ikeda K., Baba T., Morishita M. et al. Long-term treatment with dehydroepiandrosterone may lead to follicular atresia through interaction with anti-Mullerian hormone. J. Ovarian Res. 2014; 7: 46.
23. Iwase A., Nakamura T., Nakahara T., Goto M., Kikkawa F. Assessment of ovarian reserve using anti-Müllerian hormone levels in benign gynecologic conditions and surgical interventions: a systematic narrative review. Reprod. Biol. Endocrinol. 2014; 12 (1): 125.
24. Janse F., Tanahatoe S.J., Eijkemans M.J., Fauser B.C. Testosterone concentrations, using different assays, in different types of ovarian insufficiency: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Up. 2012; 18 (4): 405-19.
25. Janson P.O., Jansson I. The acute effect of hysterectomy on ovarian blood flow. Am. J. Obstet. Gynecol. 1977; 127 (4): 349-52.
26. Kalampokas T., Kamath M.S., Kalampokas E. AMH after laparoscopic surgery of the ovaries: a review. Gynecol. Endocrinol. 2013; 29 (5): 408-11.
27. Kotsopoulos J., Shafrir A.L., Rice M. et al. The relationship between bilateral oophorectomy and plasma hormone levels in postmenopausal women. Horm. Cancer. 2015; 6 (1): 54-63.
28. Lee D.Y., Park H.J., Kim B.G., Bae D.S., Yoon B.K., Choi D. Change in the ovarian environment after hysterectomy as assessed by ovarian arterial blood flow indices and serum anti-Müllerian hormone levels. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010; 151 (1): 82-5.
29. Mamas. L., Mamas E. Dehydroepiandrosterone supplementation in assisted reproduction: rationale and results. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2009; 21 (4): 306-8.
30. McGee E.A., Hsueh A.J. Initial and cyclic recruitment of ovarian follicles. Endocr. Rev. 2000; 21 (2): 200-14.
31. Moorman P.G., Myers E.R., Schildkraut J.M., Iversen E.S., Wang F., Warren N. Effect of hysterectomy with ovarian preservation on ovarian function. Obstet. Gynecol. 2011; 118 (6): 1271-9.
32. Morelli M., Venturella R., Mocciaro R. et al. Prophylactic salpingectomy in premenopausal low-risk women for ovarian cancer: primum non nocere. Gynecol. Oncol. 2013; 129 (3): 448-51.
33. Nahás E., Pontes A., Traiman P., NahásNeto J., Dalben I., De Luca L. Inhibin B and ovarian function after total abdominal hysterectomy in women of reproductive age. Gynecol. Endocrinol. 2003; 17 (2): 125-31.
34. Neill J.D., Smith M.S. Pituitary-Ovarian Interrelationships in the Rat. In: V.H.T. James, L. Martini (eds). Current Topics in Experimental Endocrinology. New York: Academic Press. 1974; 73-107.
35. Nelson S.M., Telfer E.E., Anderson R.A. The ageing ovary and uterus: new biological insights. Hum. Reprod. Upd. 2013; 19 (1): 67-83.
36. Ni L., Sadiq S., Mao Y., Cui Y., Wang W., Liu J. Influence of various tubal surgeries to serum antimullerian hormone level and outcome of the subsequent IVF-ET treatment. Gynecol. Endocrinol. 2013; 29 (4): 345-9.
37. Otala M., Mäkinen S., Tuuri T. et al. Effects of testosterone, dihydrotestosterone, and 17 beta-estradiol on human ovarian tissue survival in culture. Fertil. Steril. 2004; 82 (3): 1077-85.
38. Raffi F., Metwally M., Amer S. The impact of excision of ovarian endometrioma on ovarian reserve: a systematic review and meta-analysis. J.Clin. Endocrinol. Metab. 2012; 97 (9): 3146-54.
39. Rashid S., Khaund A., Murray L.S. et al. The effects of uterine artery embolisation and surgical treatment on ovarian function in women with uterine fibroids. BJOG. 2010; 117 (8): 985-9.
40. Read M.D., Edey K.A., Hapeshi J., Foy C. The age of ovarian failure following premenopausal hysterectomy with ovarian conservation. Menopause Int. 2010. 16 (2): 56-9.
41. Schmidt P. The 2012 hormone therapy position statement of the North American menopause society. Menopause. 2012; 19 (3): 257-71.
42. Sen A., Hammes S.R. Granulosa cell-specific androgen receptors are critical regulators of ovarian development and function. Mol. Endocrinol. 2010; 24 (7): 1393-403.
43. Shifren J.L., Braunstein G.D., Simon J.A. et al. Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy. N. Engl. J. Med. 2000; 343 (10): 682-8.
44. Sluijmer A.V., Heineman M.J., De Jong F.H., Evers J.L. Endocrine activity of the postmenopausal ovary: the effects of pituitary down-regulation and oophorectomy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995; 80 (7): 2163-7.
45. Souza A.Z., Fonseca A.M., Izzo V.M., Clauzet R.M., Salvatore C.A. Ovarian histology and function after total abdominal hysterectomy. Obstet. Gynecol. 1986; 68 (6): 847-9.
46. Takae S., Kawamura K., Sato Y. et. al. Analysis of late-onset ovarian insufficiency after ovarian surgery: retrospective study with 75 patients of post-surgical ovarian insufficiency. PLoS One. 2014; 9 (5): e98174.
47. Tapisiz O.L., Gungor T., Aytan H. et al. Does hysterectomy affect ovarian function? Histopathologic evaluation and serum FSH, inhibin A, and inhibin B levels in an experimental rat model. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2008; 140 (1): 61-6.
48. Ulug P., Oner G. Evaluation of the effects of single or multiple dose methotrexate administration, salpingectomy on ovarian reserve of rat with the measurement of anti-Müllerian hormone (AMH) levels and histological analysis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2014; 181: 205-9.
49. Vlahos N., Papalouka M., Triantafyllidou O.3. et al. Dehydroepiandrosterone administration before IVF in poor responders: a prospective cohort study. Reprod. Biomed. Online. 2015; 30 (2): 191-6.
50. Vuorento T., Mäenpää J., Huhtaniemi I. Follow-up of ovarian endocrine function in premenopausal women after hysterectomy by daily measurements ofsalivary progesterone. Clin. Endocrinol. (Oxf). 1992; 36 (5): 505-10.
51. Vural B., Cakiroglu Y., Vural F., Filiz S. Hormonal and functional biomarkers in ovarian response. Arch. Gynecol. Obstet. 2014; 289 (6): 1355-61.
52. Wang H.Y., Quan S., Zhang R.L. et al. Comparison of serum anti-Mullerian hormone levels following hysterectomy and myomectomy for benign gynaecological conditions. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013; 171 (2): 368-71.
53. Wiser A., Gonen O., Ghetler Y., Shavit T., Berkovitz A., Shulman A. Addition of dehydroepiandrosterone (DHEA) for poor-responder patients before and during IVF treatment improves the pregnancy rate: a randomized prospective study. Hum. Reprod. 2010; 25 (10): 2496-500.
54. Ye X.P., Yang Y.Z., Sun X.X. A retrospective analysis of the effect of salpingectomy on serum antiMüllerian hormone level and ovarian reserve. Am. J. Obstet. Gynecol. 2015; 212 (1): 53.e1-10.
55. Yi Q.H., Ling S.R., Chen K.M., He W.R., Li L., Yi C.J. Evaluation of the clinical value of simultaneous hysterectomy and bilateral salpingectomy in perimenopausal women. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2012; 47 (2): 110-4.
56. Yuan H., Wang C., Wang D., Wang Y.3. Comparison of the effect of laparoscopic supracervical and total hysterectomy for uterine fibroids on ovarian reserve by assessing serum anti-Mullerian hormone levels: a prospective cohort study. J. Minim. Invasive Gynecol. 2015. PII: S1553-4650 (15) 00090-4.
57. Zhang H.H., Xu P.Y., Wu J. et al. Dehydroepiandrosterone improves follicular fluid bone morphogenetic protein-15 and accumulated embryo score of infertility patients with diminished ovarian reserve undergoing in vitro fertilization: a randomized controlled trial. J. Ovarian Res. 2014; 7 (1): 93.

Петров Илья Алексеевич – к.м.н., ассистент и очный докторант кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России. Адрес: Московский тракт, 2, Томск, Россия, 634050. Тел.: +7(952)8998366. E-mail: obgyn@sibmail.com, obgynsib@gmail.com.

Тихоновская Ольга Анатольевна – д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России. Адрес: Московский тракт, 2, Томск, Россия, 634050.

Куприянова Ирина Игоревна – аспирант кафедры гистологии, эмбриологии и цитологии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России. Адрес: Московский тракт, 2, Томск, Россия, 634050.

Окороков Александр Олегович – к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России. Адрес: Московский тракт, 2, Томск, Россия, 634050.

Логвинов Сергей Валентинович – д.м.н., профессор, проректор по учебной работе, зав. кафедрой гистологии, эмбриологии и цитологии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России. Адрес: Московский тракт, 2, Томск, Россия, 634050.

Петрова Марина Сергеевна – к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России. Адрес: Московский тракт, 2, Томск, Россия, 634050.

Агаркова Любовь Аглямовна – д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, директор ФГБУ НИИ АГП СО РАМН. Адрес: Сергея Лазо, 5, Томск, Россия, 634063.

Petrov Il'ja Alekseevich – PhD, intramural doctoral student in Obstetrics and Gynecology, Siberian State Medical University. Address: Moskovskij trakt, 2, Tomsk, Russia, 634050. Tel.: +7(952)8998366. E-mail: obgyn@sibmail.com, obgynsib@gmail.com.

Tihonovskaja Ol'ga Anatol'evna − MD, professor of obstetrics and gynecology, Siberian State Medical University. Address: Moskovskij trakt, 2, Tomsk, Russia, 634050.

Kuprijanova Irina Igorevna – Postgraduate of the Department of Histology, Cytology and Embryology, Siberian State Medical University. Address: Moskovskij trakt, 2, Tomsk, Russia, 634050.

Okorokov Aleksandr Olegovich – PhD, Department of Obstetrics and Gynecology, Siberian State Medical University. Address: Moskovskij trakt, 2, Tomsk, Russia, 634050.

Logvinov Sergej Valentinovich – MD, Professor, Vice-Rector for Academic Affairs, Head. Department of Histology, Cytology and Embryology, Siberian State Medical University. Address: Moskovskij trakt, 2, Tomsk, Russia, 634050.

Petrova Marina Sergeevna – MD, Associate Professor of Obstetrics and Gynecology, Siberian State Medical University. Address: Moskovskij trakt, 2, Tomsk, Russia, 634050.

Agarkova Ljubov' Agljamovna – MD, professor, honored doctor of the Russian Federation, Director of the Research Institute for Obstetrics, Gynecology and Perinatology. Address: Sergeja Lazo, 5, Tomsk, Russia, 634063.