БЕРЕМЕННОСТЬ И РОДЫ У ЖЕНЩИНЫ С ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ В АНАМНЕЗЕ И ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЕЙ НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ БЕМИПАРИНА В СОЧЕТАНИИ С НИЗКИМИ ДОЗАМИ АСПИРИНА

Гипертензивные осложнения, по данным Минздрава РФ, занимают 3-4-е место в структуре материнской смертности [1]. По российским данным, артериальная гипертензия встречается у 5-30% беремен- ных [3]. Артериальная гипертензия увеличивает риск отслойки нормально расположенной плаценты и массивных кровотечений, может стать причиной развития нарушения мозгового кровообращения у женщины, отслойки сетчатки, эклампсии.

Этиология и патогенез преэклампсии до настоящего времени не установлены. В настоящее время широко признана гипотеза, согласно которой ведущим этиологическим фактором развития преэклампсии является патология инвазии трофобласта и плацентации в самые ранние сроки гестации. Вследствие аномальной плацентации и нарушения перфузии происходит высвобождение цитокинов и других эндогенных факторов, вызывающих эндотелиальную дисфункцию, развивается синдром системного воспалительного ответа. Конечной фазой патогенеза является полиорганная недостаточность [7].

Факторами риска развития преэклампсии, определяемыми при первичном осмотре пациентки, согласно данным метаанализа [5], являются: возраст более 40 лет, преэклампсия во время предыдущей беременности, наличие преэклампсии в анамнезе у матери пациентки, многоплодная беременность, инсулинозависимый сахарный диабет, гипертоническая болезнь, заболевания почек, аутоиммунные заболевания, избыточная масса тела и ожирение. По различным данным, в 2-3 раза чаще женщины с преэклампсией были первородящими, причем разница между родами более 10 лет у повторнородящих приближала риск развития преэклампсии к таковому у первородящих.

Гиперкоагуляционные и гиперагрегационные изменения системы гемостаза являются маркерами эндотелиальной дисфункции и сопутствуют развивающейся преэклампсии [4]. В систематическом обзоре и мета-анализе, посвященном изучению маркеров эндотелиальной дисфункции у женщин с гипертензивными расстройствами во время беременности в анамнезе, было показано значимое различие уровня гомоцистеина в группах исследования и контроля [8]. Средний уровень гомоцистеина у женщин с поздним началом преэклампсии в исследовании [6] составил 10,046±2,795, у женщин с ранним развитием преэклампсии – 11,428±4,158 против 7,835±2,482 для группы контроля (p<0,00001).

У женщин из группы высокого риска по развитию преэклампсии профилактические мероприятия должны быть начаты как можно раньше. Показана более высокая эффективность профилактических мероприятий по предотвращению преэклампсии у женщин, имеющих преэклампсию в анамнезе, в том случае, когда профилактика начиналась с прегравидарного этапа в сравнении с группой женщин, у которых антитромботическая профилактика начиналась с 6-13-й нед. гестации [2].

Мета-анализ [9] раннего (до 16 нед.) назначения низких доз аспирина женщинам с высоким риском развития преэклампсии показал положительные результаты в отношении предупреждения развития гестационной гипертензии – OR 0,35 (95% CI 0,17-0,75), преэклампсии – OR 0,75 (95% CI 0,47-0,98), внутриутробной задержки роста плода – OR 0,53 (95% CI 0,29-0,98) и преждевременных родов – 0,20 (95% CI 0,08-0,48). Низкие дозы аспирина рекомендованы всем беременным с высоким риском преэклампсии (А-1а) [1].

Пациентка М., 28 лет. Обратилась на этапе планирования беременности в связи с отягощенным акушерским анамнезом. Жалоб на момент осмотра не предъявляла.

В анамнезе (4 года назад) единственная беременность, осложненная отечным синдромом с 25 нед. гестации с последующим развитием преэклампсии на сроке 34 нед.: протеинурия, повышение артериального давления. Досрочное родоразрешение в связи с нарастанием тяжести преэклампсии на сроке 36 нед. – артериальное давление повышалось до 180/130 мм рт. ст. Родилась девочка 2430 г, рост 47 см, оценка по шкале Апгар – 7/7 баллов. После родов артериальная гипертензия не регистрировалась.

Пациентка не имеет соматических заболеваний, не курит. Оральной контрацепции не было, контрацепция барьерная. Рост – 159 см, вес – 54 кг, индекс массы тела – 21,36. При сборе семейного анамнеза установлено, что у матери пациентки первая беременность протекала также с преэклампсией.

На прегравидарном этапе было проведено обследование на предмет нарушений в системе гемостаза. Получены следующие данные.

Генетические полиморфизмы тромбофилии: гетерозиготное носительство полиморфизмов MTRR (66A>G), FGB (-455GA).

Скрининг на антифосфолипидный синдром: волчаночный антикоагулянт 1,03 (в норме – менее 1,2), антитела к кардиолипину 0,3 ЕД/мл, антитела к бета-2-гликопротеину 1,9 ЕД/мл (все показатели в пределах допустимых значений). Гомоцистеин – 11,1 мкмоль/л. Гемостазиограмма на прегравидарном этапе – вариант нормы. Диагноз: «гипергомоцистеинемия легкой степени. Отягощенный акушерский анамнез».

С целью коррекции гипергомоцистеинемии пациентке была назначена фолиевая кислота в дозе 5 мг в сут. и рекомендована барьерная контрацепция до нормализации уровня гомоцистеина. Спустя 1 мес. приема уровень гомоцистеина составил 11,5 мкмоль/л, доза фолиевой кислоты была увеличена до 10 мг в сут. Через 1 мес. приема уровень гомоцистеинемии составил 4,2 мкмоль/л, после чего по согласованию с гинекологом было принято решение о возможности наступления беременности.

С 5-го по 25-й день фертильного цикла пациентка принимала низкие дозы аспирина (75 мг в сут.). При наступлении беременности аспирин был отменен; на сроке 5 нед. гестации была исследована гемостазиограмма – все показатели в пределах нормы с учетом срока гестации (см. табл. 1). От антитромботической коррекции было решено временно воздержаться. В дальнейшем, на сроке 10 нед. беременности, при повторном исследовании выявлены повышенные уровни содержания фибриногена и РФМК, а также тенденция к гиперагрегации тромбоцитов. Был назначен низкомолекулярный гепарин бемипарин в дозе 2500 ЕД 1 раз в день подкожно №10.

С 12 нед. беременности пациентка непрерывно получала низкие дозы аспирина: 75 мг в сут. до 22 нед., затем, в связи с выявлением лабораторной аспиринорезистентности на фоне приема 75 мг аспирина, доза была увеличена до 150 мг в сутки до 36 нед. гестации.

На сроке 16 нед. был проведен повторный курс бемипарина в суточной дозе 2500 ЕД №20 в связи с выявлением выраженного гипофибринолиза и повышенного уровня Д-димера (см. табл. 1).

По результатам ультразвукового исследования на сроке 20 нед. обнаружено нарушение маточно-плацентарного кровотока 1а степени, в 22 нед. нарушение кровотока сохранялось, дополнительно была описана дикротическая выемка по результатам допплерографии. Пациентке вновь был назначен курс бемипарина 2500 ЕД в сут. №20. В дальнейшем проводился мониторинг допплерографического исследования кровотока 1 раз в 2-3 нед. и гемостазиограммы с определением уровня Д-димера 1 раз в 4 нед. Нарушение маточно-плацентарного кровотока 1а степени сохранялось, уровень Д-димера увеличивался, в связи с чем было принято решение о назначении непрерывного курса низкомолекулярного гепарина бемипарин 2500 ЕД в сут. с 24 нед. гестации в сочетании с аспирином 150 мг в сутки. Динамика гемостазиологических показателей и уровня гомоцистеина представлена в таблице 1.

На сроке 30 нед. у пациентки была выявлена гипергликемия натощак (5,3 ммоль/л). Установлен диагноз: гестационный сахарный диабет. Рекомендована диетотерапия, самоконтроль гликемии натощак и после еды. При соблюдении диеты и самоконтроле гипергликемия не рецидивировала.

На сроке 30 нед. маточно-плацентарный кровоток адекватный; в 34 нед. – рецидив нарушения маточно-плацентарного кровотока 1а степени, в 37 нед. кровоток адекватный.

В течение всего периода наблюдения артериальное давление оставалось нормальным, в общем анализе мочи белок не обнаруживался. Во втором триместре появилась отечность кистей, однако на фоне коррекции питьевого режима и назначения растительных диуретиков (брусника) отечный синдром был купирован. Суммарная прибавка массы тела составила 9 кг.

Помимо антитромботической терапии, пациентка получала во время беременности йодид калия 200 мкг в сут., препараты кальция с 20 нед. в дозе 500 мг в сутки.

Беременность завершилась срочными родами через естественные родовые пути на сроке 38-39 нед. Родился мальчик, масса тела при рождении – 3470 г, рост – 52 см, оценка по шкале Апгар – 8/9 баллов.

В послеродовом периоде был продолжен курс бемипарина 2500 ЕД в сутки №7. Выписана с ребенком домой на 5-е сут. Лактация сохранена, ребенок здоров.

На фоне антитромботической коррекции никаких геморрагических проявлений зарегистрировано не было. Эпизодически пациентка отмечала появление уплотнений и небольших гематом в местах инъекций бемипарина, однако указанные явления не потребовали отмены препарата. В целом переносимость лечения была удовлетворительной.

Важным компонентом профилактики преэклампсии у женщин из группы высокого риска развития гипертензивных расстройств при беременности является выявление и своевременная коррекция гипергомоцистеинемии и протромботических отклонений в системе гемостаза. Оптимально обследование пациенток из группы риска на прегравидарном этапе с целью заблаговременной коррекции гипергомоцистеинемии до наступления беременности. Согласно клиническим рекомендациям, применение низких доз аспирина показано всем женщинам из группы высокого риска по развитию преэклампсии (А-1а). Динамический контроль состояния системы гемостаза во время беременности у женщин из группы высокого риска оправдан, поскольку позволяет своевременно идентифицировать протромботические изменения, которые могут усугубить системную эндотелиальную дисфункцию, и назначить антикоагулянтую терапию.

В нашей клинической ситуации, с учетом развития плацентарной дисфункции (стойкое нарушение маточно-плацентарного кровотока) в сочетании с усугубляющимся гиперакоагуляционным состоянием, было принято решение о непрерывном курсе низкомолекулярных гепаринов начиная с 24 нед. гестации. На фоне компенсированного уровня гомоцистеинемии и коагуляции беременность протекала без гипертензивных осложнений и благополучно завершилась рождением здорового ребенка.

1. Клинический протокол. Гипертензия во время беременности. Преэклампсия. Эклампсия: проект «Мать и Дитя». М. 2012; с. 44.
2. Макацария А.Д., Журавлева Е.В., Андреева М.Д. Профилактика повторных преэклампсий у женщин с тромбофилией и преэклампсией в анамнезе. Акушерство, гинекология и репродукция. 2014; 4 (8): 74-75.
3. Справочные данные Минздравсоцразвития РФ. М. 2008.
4. Сюндюкова Е.Г., Медведев Б.И., Сашенков С.Л. Показатели системы гемостаза и маркеры системного воспаления у беременных с преэклампсией. Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия: Образование, здравоохранение, физическая культура. 2014; 1 (14): 88-93.
5. Duckitt K. et al. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: systematic review of cont­rolled studies. BMJ. 2005 Mar.; 12; 330: 565.
6. Laskowska M., Laskowska K., Terbosh M. et al. A comparison of maternal serum levels of endothelial nitric oxide synthase, asymmetric dimethylarginine, and homocysteine in normal and preeclamptic pregnancies. Med SciMonit. 2013 Jun 5; 19: 430-7.
7. Pijnenborg R., Vercruysse L., Hanssens M. et al. Endovascular trophoblast and preeclampsia: A reassessment. Pregnancy Hypertension: An International Journal of Women's Cardiovascular Health. 2011 Jan; 1 (1): 66-71.
8. Visser S., Hermes W., Ket J.C. et al. Systematic review and metaanalysis on nonclassic cardiovascular biomarkers after hypertensive pregnancy disorders. Am J Obstet Gynecol. 2014 Oct; 211 (4): 373.e1-9.
9. Yao S., Wu H., Yu Y.H. Early intervention with aspirin for preventing preeclampsia in high-risk women: a meta-analysis. Nan Fang Yi Ke Da XueXueBao. 2015 Jun 20; 35 (6): 868-73.

1. Clinical Protocol. Hypertension during pregnancy. Preeclampsia. Eclampsia: project "Mother and Child" [Klinicheskii protokol. Gipertenziya vo vremya beremennosti. Preeklampsiya. Eklampsiya: proekt «Mat' iDitya» (in Russian)]. Moscow. 2012; 44.
2. Makatsariya A.D., Zhuravleva E.V., Andreeva M.D. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya. 2014; 4 (8): 74-75.
3. Reference data of the RF Ministry of Public Health [Spravochnye dannye Minzdravsotsrazvitiya RF (in Russian)]. Moscow. 2008.
4. Syundyukova E.G., Medvedev B.I., Sashenkov S.L. Vestnik Yuzhno-Ural'skogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Obrazovanie, zdravookhranenie, fizicheskaya kul'tura. 2014; 1 (14): 88-93.
5. Duckitt K. et al. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: systematic review of cont­rolled studies. BMJ. 2005 Mar.; 12; 330: 565.
6. Laskowska M., Laskowska K., Terbosh M. et al. A comparison of maternal serum levels of endothelial nitric oxide synthase, asymmetric dimethylarginine, and homocysteine in normal and preeclamptic pregnancies. Med SciMonit. 2013 Jun 5; 19: 430-7.
7. Pijnenborg R., Vercruysse L., Hanssens M. et al. Endovascular trophoblast and preeclampsia: A reassessment. Pregnancy Hypertension: An International Journal of Women's Cardiovascular Health. 2011 Jan; 1 (1): 66-71.
8. Visser S., Hermes W., Ket J.C. et al. Systematic review and metaanalysis on nonclassic cardiovascular biomarkers after hypertensive pregnancy disorders. Am J Obstet Gynecol. 2014 Oct; 211 (4): 373.e1-9.
9. Yao S., Wu H., Yu Y.H. Early intervention with aspirin for preventing preeclampsia in high-risk women: a meta-analysis. Nan Fang Yi Ke Da XueXueBao. 2015 Jun 20; 35 (6): 868-73.

Бузян Лидия Олеговна – врач-терапевт женской консультации Клиники ГБОУ ВПО ЮУГМУ, очный аспирант 3-го года кафедры поликлинической терапии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО ЮУГМУ. Адрес: ул. Воровского, 64, г. Челябинск, Уральский федеральный округ, Россия, 454092. Тел.: +73517218573. E-mail: liduhe@inbox.ru.

Кетова Галина Григорьевна – д.м.н., профессор, руководитель Научного образовательного центра «Клиническая фармакология», заведующая отделением клинической фармакологии Клиники ГБОУ ВПО ЮУГМУ. Адрес: ул. Воровского, 64, г. Челябинск, Уральский федеральный округ, Россия, 454092. Тел.: +73517218573.

Долгушина Валентина Федоровна – д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО ЮУГМУ. Адрес: ул. Воровского, 64, г. Челябинск, Уральский федеральный округ, Россия, 454092. Тел.: +73517218573.

Buzyan Lidiya Olegovna – physician prenatal clinics of the South Ural State Medical University. Address: ul. Vorovskogo, 64, Chelyabinsk, Ural Federal District, Russia, 454092. Тел.: +73517218573. E-mail: liduhe@inbox.ru.

Ketova Galina Grigor'evna – MD, Professor, Head of the Scientific Educational Center "Clinical Pharmacology", Head of the Department of Clinical Pharmacology, Clinic South Ural State Medical University. Address: ul. Vorovskogo, 64, Chelyabinsk, Ural Federal District, Russia, 454092. Тел.: +73517218573.

Dolgushina Valentina Fedorovna – MD, Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology of the South Ural State Medical University. Address: ul. Vorovskogo, 64, Chelyabinsk, UralFederalDistrict, Russia, 454092. Тел.: +73517218573.