БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ВАГИНОЗ: СОСТОЯНИЕ ИЗУЧЕННОСТИ ПРОБЛЕМЫ

Бактериальный вагиноз (БВ) является одним из наиболее распространенных заболеваний у женщин репродуктивного возраста и выявляется в 40-50% случаев при наличии патологических выделений из половых путей [1,7]. Согласно классическому определению под БВ понимают изменения во влагалищной микрофлоре, которые характеризуются значительным снижением концентрации лактобактерий, образующих перекись водорода и увеличением количества других микроорганизмов, особенно анаэробных грамотрицательных палочек. Специфичными для БВ бактериями, заполняющими влагалищный биотоп, являются Gardenarella vaginalis, Prevotella spp., Porphyromonas spp., Bacteroides, Peptostreptococcus spp., Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum и Mobiluncus. В целом, 35 бактериальных фитотипов выявлено у женщин с БВ по сравнению с 3,3 фитотипами (от 1 до 6) у женщин без БВ [17].

Факторы риска развития БВ. Сексуальная активность является одним из основных факторов риска развития БВ, и большинство экспертов считают, что БВ не возникает у женщин, которые никогда не имели половых контактов [14]. Среди сексуально активных женщин дополнительным фактором риска является наличие нескольких половых партнеров, проведение спринцеваний и курение, а также использование внутриматочной контрацепции, широкое использование антибактериальных препаратов и т.д.

Клиническое течение БВ. В 50-75% случаев БВ протекает бессимптомно [3]. При симптомном течении наиболее характерным признаком является неприятный запах, усиливающийся после полового контакта и во время менструации, и обильные пенящиеся выделения из половых путей. Для БВ нехарактерно развитие дизурии, диспареунии, зуда, жжения, а также признаков воспаления (гиперемия, отек). В таблице 1 представлены дифференциально-диагностические критерии БВ и вагинита [18].

Диагностика. В клинической практике диагноз БВ у женщин, как правило, основывается на наличии не менее трех критериев Амселя [3]. В научных исследованиях стандартом микроскопической диагностики БВ является использование критериев Nugent или HayIson для оценки мазков по Граму. Среди коммерческих диагностических тестов наиболее информативными признаны ДНК-зонд для определения концентрации G. vaginalis (Affirm VP III), пролинаминопептидазный тест (Pip Activity TestCard) и ОЗОМ BVBlue test [28].

Критерии Амселя. Критерии Амселя уместны в ситуации, когда есть возможность проведения микроскопического исследования. Для постановки диагноза необходимо наличие минимум трех из нижеперечисленных признаков [3]:

• бели: однородные, серовато-белые, покрывающие стенки влагалища тонкой пленкой;
• pH влагалища >4,5;
• положительный аминный тест определяется при появлении рыбного запаха после нанесения капли 10%-го раствора гидроксида калия (KOH) к образцу влагалищных выделений;
• наличие ключевых клеток в мазке (в настоящее время расценивается как единственный и достоверный критерий БВ);

Чувствительность Амсель-критериев для постановки диагноза БВ составляет более 90%, а специфичность достигает 77%.

Микроскопическое исследование по Граму является золотым стандартом для диагностики БВ [22]. Характеристики мазка по Граму оценивают согласно критериям Nugent (см. табл. 2) или Hay/Ison критериев (см. табл. 3). Чувствительность их составляет от 62 до 100%.

Культуральное исследование. В связи с тем, что БВ представляет собой полимикробный синдром, характеризующийся серьезными нарушениями в соотношении и составе микроорганизмов во влагалищном биотопе, проведение культурального исследования для постановки диагноза не считается целесообразным.

Коммерческие тесты. Коммерческие тесты для постановки диагноза БВ не распространены широко в связи с их дороговизной и высокой чувствительностью критериев Амселя.

Affirm VP III-тест. Тест представляет собой автоматизированный ДНК-зонд-анализатор для определения концентрации G. vaginalis в КОЕ/мл [11]. Постановка теста занимает меньше часа и поэтому является хорошей альтернативой критериям Амселя в ситуации, когда микроскопическое исследование не может быть выполнено или сомнительны клинические проявления БВ. В одном из исследований было показано, что использование ДНК-зонда при концентрации G. vaginalis 107 КОЕ/мл и pH влагалища >4,5 чувствительность и специфичность теста достигает 95 и 99% [11].

ОЗОМ BVBlue test – это ферментативный экспресс-тест для качественного определения патогенных бактерий Gardnerella vaginalis, Bacteroides spp., Prevotella spp. и Mobiluncus spp. в вагинальных мазках по активности продуцируемого ими фермента сиалидазы. Этот тест может проводиться при осмотре и его результаты доступны уже через 10 минут. BVBlue-тест дает возможность четко и просто обнаруживать наличие патогенных бактерий в вагинальных мазках по повышенной активности фермента сиалидазы. Синяя окраска указывает на положительный результат теста, желтая – на отрицательный. Чувствительность теста составляет от 88 до 94%, специфичность – от 91 до 98% [10].

Экспресс-тест FemExam G. vaginalis Pip основан на определении пролин-аминопептидазной активности анаэробных бактерий, преимущественно G. vaginalis, в вагинальных выделениях. Чувствительность теста составляет от 89 до 92% [12]. Тест выполняется на месте и результат его бывает готов менее чем за две минуты. Дополнительно используют FemExam pH и аминные тест-полоски, повышающие чувствительность теста [12].

Осложнения БВ. БВ является доказанной причиной [4]:

• бактериальной колонизации эндометрия;
• плазмоцито-клеточного эндометрита;
• послеродового эндометрита;
• инфекционных послеабортных осложнений;
• преждевременных родов.

Кроме того, БВ является фактором развития предраковых поражений шейки матки. В систематическом обзоре и метаанализах было доказано повышение риска развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии или плоскоклеточного интраэпителиального поражения у женщин с БВ (OR 1,15; 95% CI 1,24-1,83) [45]. Кроме того, показано, что на фоне БВ сохраняется активная репликация вируса папилломы человека [16], что также влияет на риск развития поражений шейки матки.

Лечение. Согласно рекомендациям Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC) США проводить лечение женщин с бессимптомным течением БВ не нужно. Терапия БВ необходима для купирования клинических проявлений у женщин с симптомами инфекции и для профилактики послеоперационных осложнений у пациенток с бессимптомным течением заболевания [13].

Метронидазол и клиндамицин при назначении внутрь или при интравагинальном введении показали высокую эффективность клинического излечения (от 70 до 80 %) (см. табл. 4) [5].

Эффективность метронидазола была доказана в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях и составила, по критериям Амселя, 90% [19]. Лечение с помощью однократного приема внутрь в дозе 2 г метронидазола имеет более низкую эффективность и не рекомендуется для лечения БВ. Местная терапия с 0,75% гелем метронидазола (5 г один раз в день в течение 5 дней) является столь же эффективным, как и пероральный прием метронидазола в течение 7 дней.

Эффективность клиндамицина была доказана в метаанализе рандомизированных исследований, как сравнительных так и плацебо-контролируемых [24]. Предпочтительным является 7-дневный курс применения 2% крема вагинально (5 г крема, содержит 100 мг клиндамицина фосфат). Альтернативные схемы лечения БВ включают пероральное применение клиндамицина внутрь (300 мг два раза в день в течение семи дней) или суппозиторий с клиндамицином по 100 мг интравагинально 1 раз в день в течение 3 дней.

Использование клиндамицина интравагинально привело к увеличению распространенности клиндамицин-устойчивых анаэробных бактерий почти в 3 раза (17% бактериальных штаммов до терапии, 53% после терапии). Этот эффект сохранялся у большинства пациенток, по крайней мере, в течение 90 дней после терапии клиндамицином.

Тинидазол является вторым поколением нитроимидазолов. Он имеет более длительный период полураспада, чем метронидазол (с 12 до 14 часов по сравнению с 6 до 7 часов) и обладает меньшим спектром побочных эффектов [27]. Рекомендовано назначать 1 г тинидазола внутрь 1 раз в день в течение 5 дней. Возможна более короткая схема терапии (по 2 г в сутки внутрь, 3 дня), однако она сопряжена с развитием большего количества побочных эффектов.

Секнидазол является производным нитроимидазола. В рандомизированном двойном слепом исследовании было доказано, что однократный прием 2 г препарата внутрь также эффективен, как и 7-дневный курс метронидазола по 500 мг два раза в день [8]. Есть данные об эффективности применения 1 г секнидазола однократно.

Целесообразность применения пробиотиков (живых микроорганизмов), в качестве монотерапии или после проведения курса антибактериальной терапии БВ в системных обзорах не была подтверждена или опровергнута [13].

Рецидивирующее течение БВ. У 30% больных с первоначальным хорошим эффектом терапии БВ в течение трех последующих месяцев развивается рецидив заболевания, и более чем у 50% рецидив развивается в течение последующих 12 месяцев [25]. Такая высокая частота рецидивов не связана с неэффективностью проводимой терапии, а объясняется сложностью восстановления нормальной микрофлоры и колонизационной резистентности во влагалище, а также сложностью полной элиминации условно-патогенных микроорганизмов из образовавшихся биопленок [1,25].

При развитии рецидива заболевания с симптомным течением показано проведение повторного 7-10-дневного курса терапии метронидазола (перорально или 0,75% гель интравагинально) или клиндамицином. При развитии более трех доказанных эпизодов БВ в течение 12 месяцев показано применение длительного курса терапии метронидазолом (метронидазол гель 2 раза в неделю от 4 до 6 месяцев).

Бессимптомная инфекция. Лечение бессимптомного БВ следует избегать, так как часто происходит спонтанное улучшение в течение нескольких месяцев, а применение производных имидазола часто сопровождается развитием кандидозного кольпита. Эта рекомендация основана на результатах двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования среди 54 женщин с бессимптомным БВ, получавших метронидазол и плацебо [26].

Терапия у беременных женщин. При симптомном течении БВ показано проведение терапии, при этом использование пероральных препаратов не ассоциируется с риском развития неблагоприятных эффектов у плода и акушерских осложнений [2,9]. В настоящее время применяют следующие схемы терапии:

• метронидазол, 500 мг внутрь два раза в день в течение 7 дней;
• метронидазол 250 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 7 дней;
• клиндамицин 300 мг внутрь два раза в сутки в течение 7 дней.

Не следует применять метронидазол в первом триместре беременности, потому что он проникает через плаценту, и, таким образом, имеет потенциальное тератогенное действие [13]. Способ введения препарата во время беременности по своей эффективности не отличается от применения его вне беременности и пероральное и интравагинальное использование метронидазола является эффективным.

Бессимптомная инфекция. В опубликованном в 2007 г. мета-анализе представлены данные, согласно которым было доказано статистически значимое повышение риска развития преждевременных родов у женщин с БВ вне зависимости от того, протекал он в бессимптомной форме или имел клинические проявления. Общее отношение шансов составило 2,16 (95% CI 1,56-3,00) [20].

Другие осложнения БВ включают развитие послеродового эндометрита (OR 2,53; 95% CI 1,25-5,08), а также повышенный риск позднего выкидыша (OR 6,32, 95% CI 3,65-10,9). Несмотря на связь между БВ и неблагоприятными исходами беременности, целесообразность проведения скрининга и лечения бессимптомного БВ во время беременности является спорной. В соответствии с данными мета-анализа рандомизированных испытаний, установлено, что лечение бессимптомной инфекции не снижает частоту случаев преждевременных родов [9], однако в группе женщин с другими факторами риска развития преждевременных родов оно эффективно.

В 2013 г. представленный в базе данных Cochrane метаанализ 21 исследования с участием 7847 беременных женщин с БВ (симптоматическая или бессимптомная форма) продемонстрировал эффективность применения антибиотикотерапии для санации влагалища и незначительное уменьшение вероятности развития преждевременных родов до 37 недель (OR на 0,88; 95% CI 0.71-1.09) или риска преждевременного разрыва плодного пузыря (OR 0.74, 95% CI от 0,30-1.84) [9]. Лечение, проведенное до 20 недель беременности, также не снижает риск развития преждевременных родов (OR 0,85; 95% CI от 0,62-1,17).

В 2008 г. в США было проведено исследование Preventive Services Task Force (USPSTF), которое оценивало эффективность лечения бессимптомного БВ у женщин с высоким риском преждевременных родов [22]. По данным трех включенных исследований было доказано снижение риска развития преждевременных родов. В одном исследовании не было выявлено никакой пользы и было сообщено об одном случае судебного разбирательства в связи с преждевременными родами на 34-й неделе после терапии метронидазолом.

В 2011 г. был проведен мета-анализ пяти рандомизированных испытаний женщин с бессимптомным течением БВ, получавшим терапию клиндамицином или плацебо в сроки до 22 недель беременности. Доказано снижение риска развития преждевременных родов у пациенток, получавших терапию (3,7% [44/1183] по сравнению с 6,2% [72/1163]; OR 0,60; 95% CI 0,42-0,86) и позднего выкидыша (0,3% [2/639] по сравнению с 1,9 % [12/631]; RR 0,20; 95% CI 0,05-0,76) [21]. Кроме того, была доказана большая эффективность применения пероральных форм клиндамицина по сравнению с влагалищным его введением (пероральная терапия OR 0,39; 95% CI, 0,20-0,76; вагинальное введение 0,73; 95% CI 0,47-1,14).

На основании этих данных Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG), USPSTF и CDC рекомендует проводить терапию БВ у пациенток с его симптомным течением или у пациенток с бессимптомным течением и риском развития преждевременных родов. В настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать терапию бессимптомного БВ пациенткам во время беременности в качестве рутинной практики.

Терапия БВ на фоне лактации. Согласно рекомендациям Американской академии педиатрии допустимо использовать клиндамицин при грудном вскармливании [4]. Развитие побочных эффектов маловероятно при интравагинальном способе введения препарата, поскольку только 30% его всасывается из влагалища.

1. Березовская Е.С., Макаров И.О., Гомберг М.А., Боровкова Е.И., Чулкова Е.А., Аракелян Л.А. Биопленки при бактериальном вагинозе. Акушерство, гинекология и репродукция. 2013; 2: 34-36.
2. Макаров И.О., Боровкова Е.И. Сравнительная эффективность местной терапии бактериального вагиноза у беременных с ожирением. Акушерство, гинекология и репродукция. 2012; 3: 14-17.
3. Amsel R., Totten P.A., Spiegel C.A. et al. Nonspecific vaginitis. Diagnostic criteria and microbial and epidemiologic associations. Am. J. Med. 1983; 74:14.
4. Andrews W.W., Hauth J.C., Cliver S.P. et al. Association of asymptomatic bacterial vaginosis with endometrial microbial colonization and plasma cell endometritis in nonpregnant women. Am. J. Obstet. Gynecol. 2006; 195: 1611.
5. Anukam K., Osazuwa E., Ahonkhai I. et al. Augmentation of antimicrobial metronidazole therapy of bacterial vaginosis with oral probiotic Lactobacillus rhamnosus GR-1 and Lactobacillus reuteri RC-14: randomized, double-blind, placebo controlled trial. Microbes Infect 2006; 8: 1450.
6. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. Transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics. 2001; 108: 776.
7. ACOG Committee on Practice Bulletins-Gynecology. ACOG practice bulletin No. 104: antibiotic prophylaxis for gynecologic procedures. Obstet. Gynecol. 2009; 113: 1180.
8. Bohbot J.M., Vicaut E., Fagnen D., Brauman M. Treatment of bacterial vaginosis: a multicenter, double-blind, double-dummy, randomised phase III study comparing secnidazole and metronidazole. Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2010; 2010.
9. Brocklehurst P., Gordon A., Heatley E., Milan S.J. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2013; 1: CD000262.
10. Bradshaw C.S., Morton A.N., Garland S.M. et al. Evaluation of a point-of-care test, BVBlue, and clinical and laboratory criteria for diagnosis of bacterial vaginosis. J. Clin. Microbiol. 2005; 43: 1304.
11. Briselden A.M., Hillier S.L. Evaluation of affirm VP Microbial Identification Test for Gardnerella vaginalis and Trichomonas vaginalis. J. Clin. Microbiol. 1994; 32: 148.
12. Calder n E., Rivera R., Gordillo S., Conde-Glez C. Evaluation of a fast test to identify the presence of proline aminopeptidase in women with bacterial vaginosis. Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 1997; 5: 226.
13. Centers for Disease Control and Prevention / Workowski K.A., Berman S.M. Sexually transmitted diseases treatment guidelines. MMWR Recomm. Rep. 2006; 55 (RR-11): 1-94.
14. Fethers K.A., Fairley C.K., Morton A. et al. Early sexual experiences and risk factors for bacterial vaginosis. J. Infect. Dis. 2009; 200: 1662.
15. Falagas M., Betsi G.I., Athanasiou S. Probiotics for the treatment of women with bacterial vaginosis. Clin. Microbiol. Infect. 2007; 13: 657.
16. Gillet E., Meys J.F., Verstraelen H. et al. Association between bacterial vaginosis and cervical intraepithelial neoplasia: systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012; 7: e45201.
17. Hill G.B. The microbiology of bacterial vaginosis. Am. J. Obstet. Gynecol. 1993; 169: 450.
18. Huppert J.S., Hesse E.A., Bernard M.C. et al. Accuracy and trust of self-testing for bacterial vaginosis. J. Adolesc. Health. 2012; 51:400.
19. Koumans E.H., Markowitz L.E., Hogan V. CDC BV Working Group. Indications for therapy and treatment recommendations for bacterial vaginosis in nonpregnant and pregnant women: a synthesis of data. Clin Infect Dis 2002; 35: 152.
20. Leitich H. Kiss H. Asymptomatic bacterial vaginosis and intermediate flora as risk factors for adverse pregnancy outcome. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2007; 21: 375.
21. Lamont R.F., Nhan-Chang C.L., Sobel J.D. et al. Treatment of abnormal vaginal flora in early pregnancy with clindamycin for the prevention of spontaneous preterm birth: a systematic review and metaanalysis. Am. J. Obstet. Gynecol. 2011; 205: 177.
22. Nygren P., Fu R., Freeman M. et al. Evidence on the benefits and harms of screening and treating pregnant women who are asymptomatic for bacterial vaginosis: an update review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann. Intern. Med. 2008; 148: 220.
23. Nugent R.P., Krohn M.A., Hillier S.L. Reliability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standardized method of gram stain interpretation. J. Clin. Microbiol. 1991; 29: 297.
24. Oduyebo O.O., Anorlu R.I., Ogunsola F.T. The effects of antimicrobial therapy on bacterial vaginosis in non-pregnant women. Cochrane Database Syst. Rev. 2009; CD006055.
25. Swidsinski A., Mendling W., Loening-Baucke V. et al. An adherent Gardnerella vaginalis biofilm persists on the vaginal epithelium after standard therapy with oral metronidazole. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 198: 97.e1.
26. Schwebke J.R. Asymptomatic bacterial vaginosis: response to therapy. Am. J. Obstet Gynecol. 2000; 183: 1434.
27. Tinidazole (Tindamax) – a new option for treatment of bacterial vaginosis. Med. Lett. Drugs. Ther. 2007; 49: 73.
28. Workowski K.A., Berman S., Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Sexually transmitted diseases treatment guidelines. MMWR Recomm. Rep. 2010; 59: 1.