ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ СУЛЬФАТА МАГНИЯ В КАЧЕСТВЕ НЕЙРОПРОТЕКТОРА ПРИ РАЗВИТИИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ
Макаров И.О., Боровкова Е.И. Дата публикации на сайте: 2013-09-29 Доступна также в печатной версии журнала Резюме | Полный текст | Скачать в PDF
Резюме:
В работе представлены данные метаанализа и отдельных рандомизированных исследований, посвященных изучению эффективности применения сульфата магния в качестве препарата для снижения риска развития детского церебрального паралича при развитии преждевременных родов.
POSSIBILITY OF APPLICATION OF MAGNESIUM SULFATE AS A NEUROPROTECTOR IN THE DEVELOPMENT OF PREMATURE BIRTH
Makarov I.O., Borovkova E.I.
GBOU VPO “First Moscow state medical university named after I.M. Sechenov” of Ministry of Healthcare of Russia
Abstract: the paper presents the data of meta-analyses and individual randomized studies on the effectiveness of magnesium sulfate as a drug to reduce the risk of cerebral palsy in the development of premature birth.
Key words: premature birth, magnesium sulphate, a childrens cerebral paralysis, antenatal magnesium sulphateneuroprotection, pregnancy.
Ключевые слова: Преждевременные роды, сульфат магния, детский церебральный паралич, нейропротективный эффект, беременность.
Частота преждевременных родов в мире в последние годы достигает 5-10% и не имеет тенденции к снижению. На долю недоношенных детей приходится 60-70% случаев ранней неонатальной смертности, 50% неврологических заболеваний, в т.ч. ДЦП, нарушений зрения, слуха и тяжелых хронических заболеваний легких [11,16]. Мертворождение при преждевременных родах наблюдается в 8-13 раз чаще, чем при своевременных. Благодаря внедрению современных методов выхаживания глубоко недоношенных детей смертность детей с массой тела 1000-1500 г снизилась с 50 до 5%, а с массой тела 500-1000 г – с 90 до 20%. Недоношенность является мощным фактором риска развития детского церебрального паралича (ДЦП) [7,14]. Доказано, что риск развития церебрального паралича почти в 80 раз выше среди детей, рожденных в сроки 23-27 недель беременности, чем среди детей, рожденных доношенными [7,15].
В настоящее время внедрены протоколы ведения пациенток с начавшимися преждевременными родами, в которых, к сожалению, отсутствуют сведения о возможности проведения профилактики или снижения частоты и выраженности церебрального паралича у новорожденных. В представленном обзоре мы приводим данные нескольких многоцентровых исследований, посвященных разработке рекомендаций ведения преждевременных родов с учетом возможностей снижения риска развития ДЦП у новорожденных с помощью применения сернокислой магнезии. Механизм ее нейропротективного действия до конца не изучен, но возможно осуществляется за счет антиоксидантного действия, снижения выработки провоспалительных цитокинов, блокады глутаматактивированных кальциевых каналов, стабилизации мембран, улучшения мозгового кровотока и предотвращения перепадов артериального давления у новорожденного [8].
Свидетельство о нейропротекторном эффекте сульфата магния основано на данных обсервационных исследований, рандомизированных контролируемых испытаний и метаанализов.
Первый отчет о возможном положительном эффекте применения сульфата магния в отношении снижения риска развития церебрального паралича у новорожденных, был опубликован в 1995 г. Было проведено исследование случай-контроль, в котором проанализированы исходы ранних преждевременных родов с рождением детей с очень низкой массой тела. Показано, что в тех случаях, когда роженицам вводили сернокислую магнезию, частота развития у новорожденных ДЦП была значимо ниже, чем в группе пациенток, не получавших терапию препаратами магния (OR 0,14, 95% CI 0,05-0,51) [10]. При этом препараты магния вводили или с целью токолиза или в качестве терапии преэклампсии.
После опубликования этих данных с целью оценки эффективности магния сульфата в качестве препарата для фетальной терапии у женщин в группе риска преждевременных родов были предприняты рандомизированные контролируемые исследования [4,9,13].
ACTO MgSO4 (The Australasian Collaborative Trial of Magnesium Sulphate Collaborative Group) – представляет собой Австралийское исследование по оценке эффективности магния, в которое были включены 1062 женщин с начавшимися преждевременными родами в сроки до 30 недель беременности [4]. Пациентки были рандомизированы на две группы. В одной они получали 4 г сульфата магния однократно с последующим его введением в поддерживающем режиме со скоростью 1 г/ч, в другой группе проводили инфузии физиологического раствора (плацебо). Терапию проводили не дольше 24 ч. Далее за новорожденными наблюдали в течение двух лет и изучали частоту развития детской смертности, ДЦП и других неврологических отклонений. В результате исследования были сделаны следующие выводы:
• В группе, где применяли сульфат магния, были выявлены более низкие показатели общей детской смертности (13,8 против 17,1%; RR: 0,83; 95% CI 0,64-1,09), частоты развития ДЦП (6,8 против 8,2%; RR: 0,83; 95% CI 0,54-1,27) и общей смертности (19,8 против 24,0%; RR: 0,83; 95% CI 0,66-1,03).
• Новорожденные с ДЦП из группы с магнезиальной терапией имели менее выраженные моторные нарушения (3,4 по сравнению с 6,6%; RR: 0,51; 95% CI 0,29-0,91) и меньшую частоту летальности, связанную с ними (17,0 по сравнению с 22,7%; RR: на 0,75; 95% CI 0,59-0,96).
BEAM (Beneficial Effects of Antenatal Magnesium Sulfate) – многоцентровое плацебо-контролируемое исследование эффективности применения сульфата магния для профилактики церебрального паралича, которое было проведено в институте изучения неврологических заболеваний и инсульта (NINDS) и в Национальном институте детского здоровья и развития человека (NICHD) [13]. В исследование были включены 2241 женщин в сроки от 24-й до 31-й недели беременности с клиникой начавшихся преждевременных родов. Женщины были рандомизированы на две группы. В первой группе был назначен сульфат магния в дозе 6 г однократно с последующей инфузией 2 г/ч, во второй группе использовали плацебо. Терапия прекращалась через 12 ч. Основной результат исследования показал примерно одинаковые исходы по частоте перинатальной смертности (11,3 по сравнению с 11,7%; RR 0,97; 95% CI 0,77-1,23), однако частота развития тяжелых форм ДЦП была значительно ниже в группе пациенток, получавших терапию сульфатом магния (1,9 по сравнению с 3,5%; RR 0,55; 95% CI 0,32-0,95). При дополнительной рандомизации по гестационному возрасту на сроки <28 и ≥28 недель было отмечено, что применение магнезиальной терапии в ранние сроки приводят к значительному снижению частоты развития ДЦП. Риск же смерти был примерно одинаковым в обеих группах (9,5 по сравнению с 8,5%; RR 1,12; 95% CI 0,85-1,47).
PREMAG – третье рандомизированное исследование, посвященное изучению применения препаратов магния в качестве нейропротекторов, включило в себя 573 женщины в сроках менее 33 недель беременности [9]. Женщины были рандомизированы на группы. В первой назначали сульфат магния в дозе 4 г однократно без дальнейшей инфузии, в другой проводили плацебо-инъекции. Детей наблюдали в течение двух лет после выписки из стационара. В исследовании был показан защитный эффект сульфата магния в отношении развития тяжелых форм ДЦП (0,65; 95% CI 0,42-1,03).
В 2012 г. был предпринят метаанализ, охвативший представленные выше три исследования и включивший еще 2 рандомизированных контролируемых исследования, посвященных изучению эффективности магнезиальной терапии в качестве токолитика и в качестве препарата выбора в терапии преэклампсии [3,5,6]. Его результаты были опубликованы в Кокрановском обзоре. В исследование были включены 6145 новорожденных, из них 1493 детей были рождены преждевременно [6]. В обзоре проанализированы исходы у детей (смерть ребенка в возрасте до 1 года, неврологические расстройства, инвалидность, сочетанные состояния) и их матерей (смерть, серьезные сердечно-сосудистые и респираторные осложнения, побочные эффекты лекарственной терапии). По результатам оценки материнских и детских исходов, были сделаны следующие выводы:
• Во всех исследованиях не было получено достоверного влияния терапии сульфатом магния на показатель перинатальной смертности (RR 0,94; 95% DI 0,78-1,12). Однако в четырех исследованиях, посвященных оценке нейропротективного эффекта применения магния сульфат было выявлено значительное снижение частоты смерти в связи с тяжелой формой ДЦП (RR 0,85; 95% DI 0,74-0,98).
• В группе применения магнезиальной терапии отмечено значительное снижение риска возникновения ДЦП (OR 0,68; 95% CI 0,54-0,87) и частоты развития средне-тяжелых форм ДЦП (0,64; 95% DI от 0,44-0,92). В целом абсолютный риск развития церебрального паралича составил 3,7% в группе с применением магнезиальной терапии и 5,4% в группе плацебо, со снижением на 1,7%.
• Выявлено значительное снижение риска развития значимых моторных нарушений (OR на 0,61; 95% DI от 0,44-0,85).
• Для предотвращения развития одного случая ДЦП у новорожденного необходимо пролечить 63 женщины (95% CI 43-87). По сравнению с контрольной группой, в группе, где применялся сульфат магния, отмечено незначительное снижение частоты развития у детей слепоты, глухоты, задержки развития. Не было выявлено значимых различий в оценке по шкале Апгар на 1-5-й минутах, частоты и выраженности внутрижелудочковых кровоизлияний у плода, развития перивентрикулярной лейкомаляции, судорожного синдрома или необходимости в проведении постоянной респираторной поддержке [5]. При этом дополнительная рандомизация по гестационному возрасту на сроки до и более 30 недель не влияла на полученный результат.
Анализ материнских исходов позволил сделать следующие выводы [6]:
• Не было выявлено существенных различий между группами с магнезиальной терапией и с плацебо в отношении частоты развития тяжелых акушерских осложнений, таких как материнская смертность, остановка дыхания и сердечной деятельности.
• В группе женщин, получавших магнезиальную терапию, часто развивались побочные эффекты, что требовало прекращения терапии.
Согласно рекомендациям американской ассоциации акушеров-гинекологов (ACOG) поощряется назначения сульфата магния для нейропротекции в сроки 24-32 недели беременности [1]. При этом не имеет значения, произошло ли излитие околоплодных вод или нет. Срок гестации 24-32 недели определен только на основании того, что в представленных выше доказательных базах были обследованы пациентки указанного срока беременности [4,13].
Эффективность нейропротективного эффекта сульфата магния в зависимости от срока гестации была изучена еще в одном крупномасштабном рандомизированном исследовании, результаты которого были опубликованы в Кокрановском обзоре [3]. Группы наблюдения были сформированы по сроку гестации и разделены на срок 32-34 недели (5235 плода) и срок до 30 недель (3107 плодов). Основные результаты были аналогичны для обоих гестационных возрастов [3]. Не было существенных различий в основных показателях перинатальной и младенческой смертности в возрасте 18 и 24 мес., однако по частоте и выраженности развития ДЦП на фоне проводимой терапии сульфатом магния были получены положительные результаты. В сроки 32-34 недели происходило снижение частоты развития тяжелых форм ДЦП (RR 0,60 (95% CI 0,43-0,84), в сроки до 30 недель (RR 0,54 (95% DI 0,36-0,80) и общей частоты развития ДЦП (OR 0,7 и 0,69 в группе 32-34 недели и в группе до 30 недель, соответственно) и смерти при тяжелой форме ДЦП (OR 0,85 и 0,84 соответственно). Было показано, что для предотвращения одного случая ДЦП необходимо провести профилактическую терапию 56 пациенткам в сроке 32-34 недели и 46 пациенткам в сроке до 30 недель.
Остается спорным вопрос о дозе применяемого препарата. Наиболее безопасным принято использование однократного введения 4 г сернокислой магнезии в течение 20 мин с последующим введением по 1 г/ч в течение 24 ч или до момента родов, если таковые произойдут раньше [12]. Не рекомендуется продолжать введение сульфата магния более чем 24 ч, если роды не произошли. При оперативных родах, до запланированного кесарева сечения необходимо ввести нагрузочную дозу препарата и начать поддерживающую терапию до момента извлечения плода.
Побочные эффекты. Учитывая широкое применение сульфата магния для терапии преэклампсии, большинство врачей хорошо знакомы с общими побочными эффектами, такими, как приливы жара, тошнота, головная боль, урежение сердцебиения. Магний свободно проникает через плаценту, так что в пуповинной крови его концентрация близка к концентрации в сыворотке. В связи с этим потенциальные преимущества терапии должны перевешивать возможные риски. Использование сульфата магния противопоказано женщинам с миастенией. Также следует избегать у женщин с инфарктом в анамнезе или при нарушении сердечной проводимости в связи с его анти-инотропным эффектом. Поскольку магний выводится почками, у женщин с нарушением функции почек в сыворотке крови концентрации магния будет повышена и может развиться токсическое действие магния при применении его в физиологических дозах. Мониторинг диуреза и глубоких сухожильных рефлексов должен проводиться у всех больных. Терапия должна быть продолжена, если сохраняются рефлексы, частота дыхания превышает 12 в мин, а объем диуреза превышает 100 мл в четыре часа.
Выбор токолитической терапии для женщин с преждевременными родами. Если токолиз показан, необходимо выбирать препараты с учетом минимально выраженных побочных эффектов. В настоящее время используются индометацин, блокаторы кальциевых каналов, агонисты бета-адренергических рецепторов или атосибан (блокатор окситоциновых рецепторов).Существует повышенный риск развития побочных эффектов со стороны матери при назначении сульфата магния одновременно с бета-агонистами или блокаторами кальциевых каналов. На фоне сочетанного применения может развиться симптоматическая гипокальциемия, гипотензия и сердечная недостаточность [2,3,5]. Таким образом, у женщин в сроки до 32 недель беременности, которым показано проведения токолиза, наиболее безопасным является применение индометацина по следующей схеме: 20 мг внутрь, через 20 мин еще 20 мг, а далее – по 20 мг каждые 3-8 ч в течение 48 ч. Максимальная суточная доза не должна превышать 160 мг. Сульфат магния не должен назначаться с токолитической целью, а исключительно для нейропротекторного эффекта.
Выводы
1. Для женщин с угрозой преждевременных родов показано проведение дородовой профилактики ДЦП путем введения сульфата магния (Класс 2Б). Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование применения сульфата магния у женщин с начавшимися преждевременными родами в течение 24 ч последовательно продемонстрировало снижение риска развития ДЦП и тяжелой моторной дисфункции у детей.
2. Оптимальная доза магния, которую следует использовать, окончательно не установлена. Сульфат магния назначают при непосредственном начале родовой деятельности или при излитии околоплодных вод в сроки от 24 до 32 недель беременности в дозе 4 г внутривенно в течение 20 мин, с последующей инфузией 1 г/ч в течение 24 ч или до родов, если они произойдут ранее. Если пациентке показано проведение токолиза, наиболее эффективным препаратом при самых благоприятных профилях побочных эффектов является индометацин.
Литература:
1. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Obstetric Practice, Society for Maternal-Fetal Medicine. Committee Opinion No. 455: Magnesium sulfate before anticipated preterm birth for neuroprotection. Obstet. Gynecol. 2010; 115: 669.
2. Altman D., Carroli G., Duley L. et al. Do women with pre-eclampsia, and their babies, benefit from magnesium sulphate? The Magpie Trial: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 359: 1877.
3. Costantine M.M., Weiner S.J., Eunice Kennedy Shriver. Effects of antenatal exposure to magnesium sulfate on neuroprotection and mortality in preterm infants: a meta-analysis. ObstetGynecol 2009; 114: 354.
4. Crowther C.A., Hiller J.E., Doyle L.W. et al. Effect of magnesium sulfate given for neuroprotection before preterm birth: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2669.
5. Doyle L.W., Crowther C.A., Middleton P., Marret S. Antenatal magnesium sulfate and neurologic outcome in preterm infants: a systematic review. Obstet. Gynecol. 2009; 113: 1327.
6. Doyle L.W., Crowther C.A., Middleton P. et al. Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst. Rev. 2009; CD004661.
7. Moster D., Lie R.T., Markestad T. Long-term medical and social consequences of preterm birth. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 262.
8. Marret S., Doyle L.W., Crowther C.A., Middleton P. Antenatal magnesium sulphateneuroprotection in the preterm infant. Semin Fetal Neonatal Med 2007; 12:311.
9. Marret S., Marpeau L., Follet-Bouhamed C. et al. Effect of magnesium sulphate on mortality and neurologic morbidity of the very-preterm newborn (of less than 33 weeks) with two-year neurological outcome: results of the prospective PREMAG trial. Gynecol. Obstet. Fertil. 2008; 36: 278.
10. Nelson K.B., Grether J.K. Can magnesium sulfate reduce the risk of cerebral palsy in very low birthweight infants? Pediatrics 1995; 95: 263.
11. Prevalence and characteristics of children with cerebral palsy in Europe. Dev Med Child Neurol 2002; 44: 633.
12. Pryde P.G., Mittendorf R. Contemporary usage of obstetric magnesium sulfate: indication, contraindication, and relevance of dose. Obstet. Gynecol. 2009; 114: 669.
13. Rouse D.J., Hirtz D.G., Thom E. et al. A randomized, controlled trial of magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 895.
14. Saigal S., Doyle L.W. An overview of mortality and sequelae of preterm birth from infancy to adulthood. Lancet. 2008; 371: 261.
15. The Antenatal Magnesium Sulphate for Neuroprotection Guideline Development Panel. Antenatal magnesium sulphate prior to preterm birth for neuroprotection of the fetus, infant and child: National clinical practice guidelines. Adelaide: The University of Adelaide. 2010.
16. Yeargin-Allsopp M., Van Naarden Braun K., Doernberg N.S. et al. Prevalence of cerebral palsy in 8-year-old children in three areas of the United States in 2002: a multisite collaboration. Pediatrics 2008; 121: 547.
POSSIBILITY OF APPLICATION OF MAGNESIUM SULFATE AS A NEUROPROTECTOR IN THE DEVELOPMENT OF PREMATURE BIRTH
Makarov I.O., Borovkova E.I.
GBOU VPO “First Moscow state medical university named after I.M. Sechenov” of Ministry of Healthcare of Russia
Abstract: the paper presents the data of meta-analyses and individual randomized studies on the effectiveness of magnesium sulfate as a drug to reduce the risk of cerebral palsy in the development of premature birth.
Key words: premature birth, magnesium sulphate, a childrens cerebral paralysis, antenatal magnesium sulphateneuroprotection, pregnancy. |
|
